Kompleksowa analiza czynników predykcyjnych leczenia pembrolizumabem i olaparybem u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2-ujemnym i szkodliwą mutacją linii zarodkowej lub niedoborem rekombinacji homologicznej (COMPRENDO (COMPRENDO)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi wyrazić pisemną świadomą zgodę.
2. Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej muszą mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody i muszą być gotowi do przestrzegania określonych procedur badania.
3. Histologicznie potwierdzony rak piersi z przerzutami lub zaawansowany, nieoperacyjny HER2-ujemny (0, 1+ według IHC lub ISH z amplifikacją < 2,0), który nie kwalifikuje się do leczenia.
4. Kohorta 1: Mutacja germinalna genu BRCA1 lub BRCA2, która może być szkodliwa (znana lub przewidywana jako szkodliwa/prowadząca do utraty funkcji) niezależnie od statusu HRD.
5. Kohorta 2: Mutacja linii zarodkowej w ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, która może być szkodliwa (wiadomo lub przewiduje się, że będzie szkodliwa/prowadzi do utraty funkcji) niezależnie od statusu HRD.
6. Kohorta 3: Wysoki status HRD i brak mutacji germinalnej w jednym z wyżej wymienionych genów kohorty 1 lub kohorty 2.
7. Kohorta 3: Dostępność materiału guza FFPE do dalszej walidacji statusu HRD (testy pomostowe).
8. Kohorty 2 i 3: Pacjenci musieli być leczeni chemioterapią pierwszego rzutu, jeśli ta chemioterapia jest standardowym postępowaniem w tej sytuacji terapeutycznej.
9. Dozwolone jest wcześniejsze podawanie platyny w ramach leczenia (neo)adiuwantowego, o ile upłynęło 12 miesięcy od ostatniej dawki do włączenia do badania.
10. Uczestniczki z rakiem piersi ER/PR-dodatnim muszą mieć wyczerpaną wcześniejszą terapię skojarzoną inhibitorów CDK4/6 z leczeniem hormonalnym.
11. Mierzalna choroba oparta na RECIST v1.1.
12. Dostarczenie niedawno otrzymanej (w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania) biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej. Uwaga: W przypadku przesyłania niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów.
13. Stan wydajności ECOG 0-1.
14. Uczestniczki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką leczenia próbnego, bez karmienia piersią.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wystarczających metod antykoncepcji, jak opisano w sekcji 12.3.2 Antykoncepcja Wymogi podczas leczenia plus dodatkowe 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
16. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wystarczających metod antykoncepcji, jak opisano w sekcji 12.3.2 Antykoncepcja Wymogi podczas leczenia plus dodatkowe 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.

17. Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/µl
    • Płytki krwi ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥10,0 g/dl lub ≥6,2 mmol/l
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
    • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

Kryteria wyłączenia:

1. Ma potwierdzonego histologicznie raka piersi HER2-dodatniego (3+ wg IHC lub ISH z amplifikacją ≥ 2,0).
2. Kohorty 1 i 2: mutacje germinalne genów BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, które uważa się za nieszkodliwe (np. „warianty o niepewnym/nieznanym znaczeniu klinicznym” lub „łagodny polimorfizm” itp.).
3. Kohorta 3: brak HRD wysokiego guza.
4. Szybko postępująca choroba wymagająca skojarzonej chemioterapii.
5. Aktualny udział w innym badaniu naukowym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego
6. Znana nadwrażliwość na pembrolizumab lub olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
7. Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed przydziałem lub brak poprawy po wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1, z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej ≤ stopnia 2.
8. Wcześniejsze leczenie inhibitorem punktu kontrolnego lub inhibitorem PARP.
9. Brak całkowitego wyzdrowienia po wcześniejszej operacji lub radioterapii. Rozpoczęcie leczenia w ramach badania jest dozwolone nie wcześniej niż 2 tygodnie po poważnej operacji.
10. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, o ile nie był leczony i wolny od choroby przez mniej niż 3 lata przed włączeniem do badania. W tych ramach czasowych kwalifikuje się wcześniej odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, rak z komórek przejściowych, rak in situ prostaty, szyjki macicy, piersi lub in situ lub rak endometrium w stadium I stopnia.
11. Niekontrolowane przerzuty do mózgu (Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie (należy pamiętać, że ocena przerzutów do mózgu powinna być przeprowadzona podczas badania przesiewowego w tym celu), stabilni klinicznie i bez wymogu leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
12. Żywe szczepienie w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
13. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
14. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.

16. Znana historia następujących infekcji:

    • Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
    • Ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
    • Aktywna gruźlica
17. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
18. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
19. Wcześniejsze stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia próbnego wynosi 2 tygodnie.
20. Wcześniejsze użycie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia próbnego wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych środków.
21. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
22. Niskie ryzyko medyczne spowodowane poważnym, niekontrolowanym zaburzeniem medycznym, niezłośliwą chorobą ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcją; jakikolwiek stan, który zakłóca leczenie pembrolizumabem lub olaparybem.
23. Niezdolność do połykania lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe ze zmniejszonym wchłanianiem olaparybu.
24. Zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji.
25. Kobieta w wieku rozrodczym, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
26. Uczestnicy będący w ciąży lub karmiący piersią, spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
27. Każdy inny stan w opinii badacza, który kolidowałby z zastosowanym leczeniem ogólnoustrojowym lub innymi procedurami badawczymi