切除不能または転移性 HER2 陰性乳癌および有害な生殖細胞変異または相同組換え欠損症患者におけるペムブロリズマブおよびオラパリブによる治療の予測因子の包括的な分析 (COMPRENDO (COMPRENDO)

包含基準:

1. 参加者は、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。
2. 男性/女性の参加者は、インフォームド コンセントに署名した時点で 18 歳以上である必要があり、研究固有の手順を進んで遵守する必要があります。
3. -組織学的に確認された転移性または進行した切除不能なHER2陰性（IHCによる0、1 +またはISH増幅<2.0） 治癒的治療の対象とならない乳がん。
4. コホート 1: BRCA1 または BRCA2 の生殖細胞変異で、HRD の状態に関係なく、有害であると予測される (有害であることが知られている、または予測される)。
5. コホート 2: ATM、BARD1、CHEK2、FANCC、PALB2、RAD51C、RAD51D、SLX4、XRCC2 の生殖細胞変異で、HRD の状態に関係なく、有害であると予測される (有害であることが知られている、または予測される)。
6. コホート 3: 高 HRD ステータスであり、コホート 1 またはコホート 2 の上記の遺伝子のいずれかに生殖細胞変異がない。
7. コホート 3: HRD ステータスのさらなる検証 (ブリッジング テスト) のための FFPE 腫瘍材料の入手可能性。
8. コホート 2 および 3: この化学療法がこの治療状況における標準治療である場合、患者は一次化学療法で治療されている必要があります。
9. （ネオ）アジュバント設定での以前のプラチナは、最後の投与から研究への参加までの12か月が経過している限り許可されます。
10. -ER / PR陽性乳がんの参加者は、CDK4 / 6阻害剤と内分泌療法の以前の併用療法を使い果たしたに違いありません。
11. RECIST v1.1に基づく測定可能な疾患。
12. -最近取得した（研究を含める前の12か月以内に）腫瘍病変のコア生検または切除生検の提供。 注: 未染色のカット スライドを提出する場合、新しくカットされたスライドは、スライドがカットされた日から 14 日以内に試験所に提出する必要があります。
13. ECOGパフォーマンスステータス0-1。
14. 女性参加者は、試験治療の初回投与前72時間以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければならず、授乳は必要ありません。
15. -出産の可能性のある女性参加者は、セクション12.3.2で概説されているように、十分な避妊方法を使用することに同意する必要があります 治療中の避妊要件に加えて、治験薬の最後の投与からさらに120日。
16. 男性の参加者は、セクション 12.3.2 で説明されているように、十分な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治療中の避妊要件に加えて、治験薬の最後の投与からさらに120日。

17. 次のように定義された適切な臓器機能:

    • 絶対好中球数≧1500/μL
    • 血小板≧100,000/μL
    • ヘモグロビン≧10.0g/dLまたは≧6.2mmol/L
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung または basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • -総ビリルビンレベルが1.5×ULNを超える参加者の場合、総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤ULN
    • AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (肝転移のある参加者の場合、≤5 × ULN)
    • -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたはaPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り

除外基準:

1. -組織学的に確認されたHER2陽性（IHCによる3+またはISH増幅≥2.0）乳がん。
2. コホート 1 および 2: BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、CHEK2、FANCC、PALB2、RAD51C、RAD51D、SLX4、XRCC2 における生殖細胞変異で、有害ではないと見なされるもの (例: 「不確実/未知の臨床的意義のバリアント」または「良性多型」など）。
3. コホート 3: 高い腫瘍 HRD なし。
4. 併用化学療法を必要とする急速に進行する疾患。
5. -試験治療の初回投与前4週間以内の別の治験への現在の参加
6. -ペムブロリズマブまたはオラパリブまたはその賦形剤に対する既知の過敏症。
7. -割り当て前の4週間以内の以前の全身性抗がん療法、または以前の治療によるすべてのAEからの回復なし グレード1以下、脱毛症およびグレード2以下の末梢神経障害を除く。
8. -チェックポイント阻害剤またはPARP阻害剤による前治療。
9. 以前の手術または放射線療法からの完全な回復はありません。 -研究治療の開始は、大手術後2週間前では許可されていません。
10. -根治的治療を受けていない限り、以前の悪性腫瘍であり、研究に参加する前の3年未満で無病。 この期間内に、以前に適切に治療された非黒色腫皮膚がん、移行上皮がん、前立腺の上皮内がん、子宮頸部のがん、乳房の上皮内がん、またはステージIのグレード1の子宮内膜がんが適格です。
11. -制御されていない脳転移（以前に治療された脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、少なくとも4週間進行の証拠がない場合に参加できます（この目的のために、研究スクリーニング中に脳転移の評価を行う必要があることに注意してください）、臨床的に安定研究治療の最初の投与の少なくとも14日前にステロイド治療を必要としない）。
12. -研究に参加する前の30日以内の生ワクチン接種。
13. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
14. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
15. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。

16. 以下の感染症の既往歴：

    • ヒト免疫不全ウイルス (HIV)。
    • 急性または慢性の B 型肝炎または C 型肝炎
    • 活動性結核
17. 治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図 (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500 ミリ秒を超える QTcF 延長、電解質障害など)、または先天性 QT 延長症候群の患者。
18. -骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
19. -既知の強力なCYP3A阻害剤の既存の使用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 試験治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
20. 既知のストロングの既存の使用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 試験治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
21. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
22. 重篤で管理されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で管理されていない感染症による医療上のリスクが低い;ペムブロリズマブまたはオラパリブ治療を妨げる状態。
23. 飲み込むことができない、またはオラパリブの吸収が低下した胃腸障害。
24. 精神障害または薬物乱用障害。
25. -妊娠の可能性のある女性で、含める前の72時間以内に尿妊娠検査が陽性である。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
26. -妊娠中または授乳中の参加者、または研究の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している参加者。
27. 治験責任医師の意見では、適用される全身治療またはその他の治験手順を妨げるその他の状態