Komplexní analýza prediktorů léčby pembrolizumabem a olaparibem u pacientek s neresekovatelným nebo metastatickým HER2 negativním karcinomem prsu a škodlivou zárodečnou mutací nebo deficitem homologní rekombinace (COMPRENDO (COMPRENDO)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muži/ženy musí být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let a musí být ochotni dodržovat specifické postupy studie.
3. Histologicky potvrzený metastazující nebo pokročilý, neoperabilní HER2 negativní (0, 1+ pomocí IHC nebo ISH amplifikován < 2,0) karcinom prsu, který není vhodný pro kurativní léčbu.
4. Kohorta 1: Zárodečná mutace v BRCA1 nebo BRCA2, u které se předpokládá, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná, že je škodlivá/vede ke ztrátě funkce) bez ohledu na stav HRD.
5. Kohorta 2: Zárodečná mutace v ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, u níž se předpokládá, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná jako škodlivá/vedoucí ke ztrátě funkce) bez ohledu na stav HRD.
6. Kohorta 3: Vysoký stav HRD a žádná zárodečná mutace v jednom z výše uvedených genů kohorty 1 nebo kohorty 2.
7. Kohorta 3: Dostupnost nádorového materiálu FFPE pro další ověření stavu HRD (přemosťovací testy).
8. Skupiny 2 a 3: Pacienti museli být léčeni chemoterapií první linie, pokud je tato chemoterapie standardní léčbou v této terapeutické situaci.
9. Předchozí platina v (neo)adjuvantním nastavení je povolena, pokud od poslední dávky do vstupu do studie uplynulo 12 měsíců.
10. Účastníci s ER/PR pozitivním karcinomem prsu musí vyčerpat předchozí kombinovanou terapii inhibitory CDK4/6 s endokrinní léčbou.
11. Měřitelná nemoc založená na RECIST v1.1.
12. Poskytnutí nedávno získané (do 12 měsíců před zařazením do studie) jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze. Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data řezání.
13. Stav výkonu ECOG 0-1.
14. Účastnice musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před první dávkou zkušební léčby, žádné kojení.
15. Účastnice ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dostatečných metod antikoncepce, jak je uvedeno v části 12.3.2 Požadavky na antikoncepci během léčby plus dalších 120 dní po poslední dávce studovaného léku.
16. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním dostatečných metod antikoncepce, jak je uvedeno v části 12.3.2 Požadavky na antikoncepci během léčby plus dalších 120 dní po poslední dávce studovaného léku.

17. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/µL
    • Krevní destičky ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥10,0 g/dl nebo ≥6,2 mmol/l
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung nebo basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

1. Má histologicky potvrzenou HER2 pozitivní (3+ pomocí IHC nebo ISH amplifikovaná ≥ 2,0) rakovinu prsu.
2. Skupiny 1 a 2: zárodečné mutace v BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, které jsou považovány za neškodné (např. „varianty s nejistým/neznámým klinickým významem“ nebo „benigní polymorfismus“ atd.).
3. Kohorta 3: žádný vysoký nádorový HRD.
4. Rychle progredující onemocnění, které vyžaduje kombinovanou chemoterapii.
5. Současná účast v další hodnocené studii během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby
6. Známá přecitlivělost na pembrolizumab nebo olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
7. Předchozí systémová protinádorová léčba během 4 týdnů před přidělením nebo žádné zotavení ze všech AE v důsledku předchozích terapií do ≤ 1. stupně, s výjimkou alopecie a ≤ 2. stupně periferní neuropatie.
8. Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu nebo inhibitorem PARP.
9. Žádné úplné zotavení po předchozí operaci nebo radioterapii. Zahájení studijní léčby je povoleno nejdříve 2 týdny po velké operaci.
10. Předchozí malignita, pokud nebyla kurativní léčbou a bez onemocnění po dobu kratší než 3 roky před vstupem do studie. V tomto časovém rámci je vhodný předchozí adekvátně léčený nemelanomový karcinom kůže, karcinom z přechodných buněk, karcinom in situ prostaty, děložního čípku, prsu nebo in situ nebo karcinom endometria 1. stupně ve stadiu I.
11. Nekontrolované mozkové metastázy (účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů (všimněte si, že hodnocení mozkových metastáz by mělo být provedeno během screeningu studie pro tento účel), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby).
12. Živé očkování do 30 dnů před vstupem do studie.
13. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.

16. Známá anamnéza následujících infekcí:

    • Virus lidské imunodeficience (HIV).
    • Akutní nebo chronická hepatitida B nebo hepatitida C
    • Aktivní tuberkulóza
17. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
18. Pacienti s myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo akutní myeloidní leukémií (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
19. Předchozí užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením zkušební léčby je 2 týdny.
20. Předchozí použití známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením zkušební léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
21. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
22. Špatné zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce; jakýkoli stav, který narušuje léčbu pembrolizumabem nebo olaparibem.
23. Neschopnost polykat nebo gastrointestinální poruchy se sníženou absorpcí olaparibu.
24. Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek.
25. Žena ve fertilním věku, která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zařazením. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
26. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojí, nebo očekávají početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
27. Jakýkoli jiný stav podle názoru zkoušejícího, který by narušoval aplikovanou systémovou léčbu nebo jiné zkušební postupy