Analyse complète des prédicteurs du traitement par pembrolizumab et olaparib chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif non résécable ou métastatique et d'une mutation germinale délétère ou d'un déficit en recombinaison homologue (COMPRENDO (COMPRENDO)

Critère d'intégration:

1. Le participant doit fournir un consentement éclairé écrit.
2. Les participants masculins / féminins doivent être âgés de ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé et doivent être disposés à se conformer aux procédures spécifiques à l'étude.
3. Cancer du sein histologiquement confirmé métastatique ou avancé, non résécable HER2 négatif (0, 1+ par IHC ou ISH amplifié < 2,0) non éligible à un traitement curatif.
4. Cohorte 1 : mutation germinale dans BRCA1 ou BRCA2 qui est prédite comme étant délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction) quel que soit le statut HRD.
5. Cohorte 2 : mutation germinale dans ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 qui est prédite comme étant délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction) quel que soit le statut HRD.
6. Cohorte 3 : statut HRD élevé et aucune mutation germinale dans l'un des gènes mentionnés ci-dessus de la cohorte 1 ou de la cohorte 2.
7. Cohorte 3 : Disponibilité de matériel tumoral FFPE pour une validation supplémentaire du statut HRD (tests de pontage).
8. Cohortes 2 et 3 : Les patients doivent avoir été traités par chimiothérapie de première ligne, si cette chimiothérapie est la norme de soins dans cette situation thérapeutique.
9. Le platine préalable dans le cadre (néo)adjuvant est autorisé tant que 12 mois se sont écoulés entre la dernière dose et l'entrée dans l'étude.
10. Les participants atteints d'un cancer du sein ER/PR positif doivent avoir épuisé la thérapie combinée précédente d'inhibiteurs de CDK4/6 avec un traitement endocrinien.
11. Maladie mesurable basée sur RECIST v1.1.
12. Fourniture d'une biopsie au trocart ou excisionnelle récemment obtenue (dans les 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude) d'une lésion tumorale. Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.
13. Statut de performance ECOG 0-1.
14. Les participantes doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 h précédant la première dose du traitement d'essai, pas d'allaitement.
15. Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception suffisantes, comme indiqué à la section 12.3.2 Exigences en matière de contraception pendant le traitement plus 120 jours supplémentaires après la dernière dose du médicament à l'étude.
16. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception suffisantes, comme indiqué dans la section 12.3.2 Exigences en matière de contraception pendant le traitement plus 120 jours supplémentaires après la dernière dose du médicament à l'étude.

17. Fonction organique adéquate définie comme :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/µL
    • Plaquettes ≥100 000/µL
    • Hémoglobine ≥10,0 g/dL ou ≥6,2 mmol/L
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
    • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Critère d'exclusion:

1. A un cancer du sein HER2 positif confirmé histologiquement (3+ par IHC ou ISH amplifié ≥ 2,0).
2. Cohortes 1 et 2 : mutations germinales de BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 qui sont considérées comme non préjudiciables (par exemple, « variantes de signification clinique incertaine/inconnue » ou "polymorphisme bénin" etc.).
3. Cohorte 3 : pas de DRH tumoral élevé.
4. Maladie à évolution rapide qui nécessite une chimiothérapie combinée.
5. Participation actuelle à un autre essai expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai
6. Hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'olaparib ou à l'un de ses excipients.
7. Traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 4 semaines précédant l'attribution ou pas de récupération de tous les EI en raison de traitements antérieurs jusqu'à ≤ grade 1, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie périphérique ≤ grade 2.
8. Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle ou un inhibiteur de PARP.
9. Pas de récupération complète après une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. Le début du traitement de l'étude n'est pas autorisé avant 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure.
10. Malignité antérieure à moins d'être traitée de manière curative et sans maladie depuis moins de 3 ans avant l'entrée à l'étude. Dans ce délai, un cancer de la peau non mélanome, un carcinome à cellules transitionnelles, un carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus, du sein ou in situ ou un cancer de l'endomètre de stade I de grade 1, préalablement traité de manière adéquate, est éligible.
11. Métastases cérébrales non contrôlées (les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines (notez que l'évaluation des métastases cérébrales doit être effectuée lors du dépistage de l'étude à cette fin), cliniquement stable et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude).
12. Vaccination vivante dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
13. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
14. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
15. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.

16. Antécédents connus des infections suivantes :

    • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
    • Hépatite B aiguë ou chronique ou hépatite C
    • Tuberculose active
17. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
18. Patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des caractéristiques évocatrices d'un SMD/LAM.
19. Utilisation préexistante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement d'essai est de 2 semaines.
20. Utilisation préexistante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement d'essai est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
21. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
22. Faible risque médical dû à un trouble médical grave et incontrôlé, à une maladie systémique non maligne ou à une infection active et incontrôlée ; toute affection interférant avec le traitement par pembrolizumab ou olaparib.
23. Incapacité à avaler ou troubles gastro-intestinaux avec diminution de l'absorption de l'olaparib.
24. Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie.
25. Une femme en âge de procréer qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'inclusion. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
26. Les participants étant enceintes ou allaitant, ou s'attendant à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
27. Toute autre condition de l'avis de l'investigateur qui interférerait avec le traitement systémique appliqué ou d'autres procédures d'essai