Kattava analyysi pembrolitsumabilla ja olaparibilla tapahtuvan hoidon ennustajista potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton tai metastasoitunut HER2-negatiivinen rintasyöpä ja haitallinen sukusolumutaatio tai homologisen rekombinaation puutos (COMPRENDO) (COMPRENDO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan on annettava kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Miesten/naisten osallistujien on oltava ≥18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja heidän on oltava valmiita noudattamaan tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä.
3. Histologisesti vahvistettu metastaattinen tai pitkälle edennyt, leikkaamaton HER2-negatiivinen (0, 1+ IHC- tai ISH-amplifioitu < 2,0) rintasyöpä, joka ei sovellu parantavaan hoitoon.
4. Kohortti 1: Sukulinjamutaatio BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa, jonka ennustetaan olevan haitallinen (tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtavan toiminnan menettämiseen) HRD-tilasta riippumatta.
5. Kohortti 2: Sukulinjamutaatio ATM:ssä, BARD1:ssä, CHEK2:ssa, FANCC:ssa, PALB2:ssa, RAD51C:ssä, RAD51D:ssä, SLX4:ssä, XRCC2:ssa, jonka ennustetaan olevan haitallinen (tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtaa toiminnan menettämiseen) HRD-tilasta riippumatta.
6. Kohortti 3: Korkea HRD-status ja ei ituradan mutaatiota yhdessä edellä mainituista kohortin 1 tai kohortin 2 geeneistä.
7. Kohortti 3: FFPE-kasvainmateriaalin saatavuus HRD-statuksen lisävalidointia varten (siltatestit).
8. Kohortit 2 ja 3: Potilaita on täytynyt hoitaa ensimmäisen linjan kemoterapialla, jos tämä kemoterapia on tässä hoitotilanteessa tavanomaista hoitoa.
9. Aiempi platina (neo)adjuvanttiasetuksessa on sallittu niin kauan kuin 12 kuukautta viimeisestä annoksesta tutkimukseen osallistumiseen on kulunut.
10. Osallistujien, joilla on ER/PR-positiivinen rintasyöpä, on täytynyt olla loppuun käytetty CDK4/6-estäjien yhdistelmähoitoa endokriinisen hoidon kanssa.
11. Mitattavissa oleva sairaus perustuu RECIST v1.1:een.
12. Hiljattain hankitun (12 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen sisällyttämistä) ytimen tai leikkausbiopsian toimittaminen kasvainvauriosta. Huomautus: Jos toimitat värjäämättömiä leikattuja objektilaseja, juuri leikatut objektilasit tulee toimittaa testauslaboratorioon 14 päivän kuluessa objektilasien leikkauspäivästä.
13. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
14. Naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta, ei imetystä.
15. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien tulee suostua käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä kohdassa 12.3.2 kuvatulla tavalla. Ehkäisyvaatimukset hoidon aikana sekä 120 lisäpäivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
16. Miespuolisten osallistujien tulee suostua käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä kohdassa 12.3.2 kuvatulla tavalla Ehkäisyvaatimukset hoidon aikana sekä 120 lisäpäivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

17. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/µL
    • Verihiutaleet ≥100 000/µl
    • Hemoglobiini ≥10,0 g/dl tai ≥6,2 mmol/l
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥51 ml/min ilman Cockcroft-Gault-Gleichung oder Basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on histologisesti vahvistettu HER2-positiivinen (3+ IHC- tai ISH-monistettu ≥ 2,0) rintasyöpä.
2. Kohortit 1 ja 2: ituradan mutaatiot BRCA1:ssä, BRCA2:ssa, ATM:ssä, BARD1:ssä, CHEK2:ssa, FANCC:ssa, PALB2:ssa, RAD51C:ssä, RAD51D:ssä, SLX4:ssä, XRCC2:ssa, joiden katsotaan olevan ei-haitallisia (esim. "epävarman/tuntemattoman kliinisen merkityksen muunnelmat" "hyvänlaatuinen polymorfismi" jne.).
3. Kohortti 3: ei korkea kasvain HRD.
4. Nopeasti etenevä sairaus, joka vaatii yhdistelmäkemoterapiaa.
5. Nykyinen osallistuminen toiseen tutkimustutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
6. Tunnettu yliherkkyys pembrolitsumabille tai olaparibille tai jollekin sen apuaineelle.
7. Aiempi systeeminen syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ennen allokointia tai ei ole toipunut kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ asteen 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja ≤ asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.
8. Aikaisempi hoito tarkistuspisteestäjillä tai PARP-estäjillä.
9. Ei täydellistä toipumista aikaisemmasta leikkauksesta tai sädehoidosta. Tutkimushoidon aloittaminen on sallittua aikaisintaan 2 viikkoa suuren leikkauksen jälkeen.
10. Aiempi pahanlaatuisuus, ellei sitä ole hoidettu parantavasti ja taudista vapaa alle 3 vuotta ennen tutkimukseen tuloa. Tänä aikana aikaisempi, asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, siirtymävaiheen solusyöpä, eturauhasen, kohdunkaulan, rintasyöpä in situ tai in situ tai vaiheen 1 kohdun limakalvosyöpä ovat kelvollisia.
11. Hallitsemattomat aivometastaasit (osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, mikäli ne ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikkoon (huomaa, että aivometastaasien arviointi tulee suorittaa tutkimusseulonnan aikana tätä tarkoitusta varten), kliinisesti stabiili ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
12. Elävät rokotukset 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
13. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
14. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
15. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.

16. Seuraavien infektioiden tunnettu historia:

    • Ihmisen immuunikatovirus (HIV).
    • Akuutti tai krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C
    • Aktiivinen tuberkuloosi
17. Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
18. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML) tai joilla on MDS/AML:iin viittaavia piirteitä.
19. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen koehoidon aloittamista on 2 viikkoa.
20. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen koehoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
21. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
22. Huono lääketieteellinen riski, joka johtuu vakavasta, hallitsemattomasta sairaudesta, ei-pahanlaatuisesta systeemisestä sairaudesta tai aktiivisesta, hallitsemattomasta infektiosta; mikä tahansa tila, joka häiritsee pembrolitsumabi- tai olaparibihoitoa.
23. Nielemiskyvyttömyys tai ruoansulatuskanavan häiriöt, joihin liittyy olaparibin vähentynyt imeytyminen.
24. Psykiatriset tai päihdehäiriöt.
25. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen sisällyttämistä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
26. Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai odottavat tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
27. Mikä tahansa muu tutkijan mielestä ehto, joka häiritsisi sovellettua systeemistä hoitoa tai muita tutkimusmenetelmiä