Analisi completa dei predittori del trattamento con pembrolizumab e olaparib in pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo non resecabile o metastatico e mutazione germinale deleteria o deficit di ricombinazione omologa (COMPRENDO (COMPRENDO)

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve fornire il consenso informato scritto.
2. I partecipanti di sesso maschile/femminile devono avere ≥18 anni di età al giorno della firma del consenso informato e devono essere disposti a rispettare le procedure specifiche dello studio.
3. Carcinoma mammario metastatico o avanzato, non resecabile, HER2 negativo (0, 1+ per IHC o ISH amplificato <2,0) confermato istologicamente che non è idoneo per il trattamento curativo.
4. Coorte 1: mutazione della linea germinale in BRCA1 o BRCA2 che si prevede sia deleteria (nota o prevista come dannosa/che porti alla perdita di funzione) indipendentemente dallo stato HRD.
5. Coorte 2: mutazione della linea germinale in ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 che si prevede sia deleteria (nota o prevista come dannosa/conduci alla perdita di funzione) indipendentemente dallo stato HRD.
6. Coorte 3: stato di HRD elevato e nessuna mutazione germinale in uno dei suddetti geni della coorte 1 o della coorte 2.
7. Coorte 3: disponibilità di materiale tumorale FFPE per un'ulteriore convalida dello stato HRD (test di bridging).
8. Coorti 2 e 3: i pazienti devono essere stati trattati con chemioterapia di prima linea, se questa chemioterapia è lo standard di cura in questa situazione terapeutica.
9. Il precedente platino nel contesto (neo)adiuvante è consentito purché siano trascorsi 12 mesi dall'ultima dose all'ingresso nello studio.
10. I partecipanti con carcinoma mammario ER/PR positivo devono aver esaurito la precedente terapia di combinazione di inibitori CDK4/6 con trattamento endocrino.
11. Malattia misurabile basata su RECIST v1.1.
12. Fornitura di una biopsia core o escissionale recentemente ottenuta (entro 12 mesi prima dell'inclusione nello studio) di una lesione tumorale. Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.
13. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
14. Le partecipanti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento di prova, senza allattamento al seno.
15. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi sufficienti come indicato nella sezione 12.3.2 Contraccezione Requisiti durante il trattamento più altri 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi sufficienti come indicato nella sezione 12.3.2 Contraccezione Requisiti durante il trattamento più altri 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

17. Adeguata funzione d'organo definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/µL
    • Piastrine ≥100 000/µL
    • Emoglobina ≥10,0 g/dL o ≥6,2 mmol/L
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

Criteri di esclusione:

1. - Ha istologicamente confermato il cancro al seno HER2 positivo (3+ da IHC o ISH amplificato ≥ 2,0).
2. Coorti 1 e 2: mutazioni germinali in BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 che sono considerate non dannose (ad esempio, "varianti di significato clinico incerto/sconosciuto" o "polimorfismo benigno" ecc.).
3. Coorte 3: nessun tumore alto HRD.
4. Malattia rapidamente progressiva che richiede chemioterapia combinata.
5. Attuale partecipazione a un altro studio sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova
6. Ipersensibilità nota a pembrolizumab o olaparib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
7. - Precedente terapia antitumorale sistemica nelle 4 settimane precedenti l'assegnazione o nessun recupero da tutti gli eventi avversi a causa di precedenti terapie fino a ≤ grado 1, escluse alopecia e neuropatia periferica ≤ grado 2.
8. Precedente trattamento con un inibitore del checkpoint o un inibitore di PARP.
9. Nessun recupero completo da un precedente intervento chirurgico o radioterapia. È consentito iniziare il trattamento in studio non prima di 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore.
10. - Precedente malignità a meno che non sia stata trattata in modo curativo e libera da malattia per meno di 3 anni prima dell'ingresso nello studio. Entro questo lasso di tempo, è ammissibile il carcinoma cutaneo non melanoma precedentemente trattato adeguatamente, il carcinoma a cellule transizionali, il carcinoma in situ della prostata, della cervice, della mammella o il carcinoma dell'endometrio in situ o stadio I di grado 1.
11. Metastasi cerebrali non controllate (i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane (si noti che la valutazione delle metastasi cerebrali deve essere eseguita durante lo screening dello studio per questo scopo), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio).
12. Vaccinazione dal vivo entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
13. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
14. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
15. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.

16. Storia nota delle seguenti infezioni:

    • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
    • Epatite acuta o cronica B o epatite C
    • Tubercolosi attiva
17. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
18. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) o con caratteristiche indicative di MDS/LMA.
19. Uso preesistente di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento di prova è di 2 settimane.
20. Uso preesistente di forte noto (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento di prova è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
21. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
22. Scarso rischio medico dovuto a un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata; qualsiasi condizione che interferisca con il trattamento con pembrolizumab o olaparib.
23. Incapacità di deglutire o disturbi gastrointestinali con ridotto assorbimento di olaparib.
24. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze.
25. Una donna in età fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inclusione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
26. - Partecipanti in gravidanza o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
27. Qualsiasi altra condizione secondo l'opinione dello sperimentatore che interferirebbe con il trattamento sistemico applicato o altre procedure di sperimentazione