Omfattande analys av prediktorer för behandling med Pembrolizumab och Olaparib hos patienter med inoperabel eller metastaserad HER2-negativ bröstcancer och en skadlig bakterielinjemutation eller en homolog rekombinationsbrist (COMPRENDO (COMPRENDO)

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren måste lämna skriftligt informerat samtycke.
2. Manliga/kvinnliga deltagare måste vara ≥18 år gamla vid undertecknandet av informerat samtycke och måste vara villiga att följa studiespecifika procedurer.
3. Histologiskt bekräftad metastaserad eller avancerad, icke-opererbar HER2-negativ (0, 1+ av IHC eller ISH-förstärkt < 2,0) bröstcancer som inte är kvalificerad för kurativ behandling.
4. Kohort 1: Könslinjemutation i BRCA1 eller BRCA2 som förutspås vara skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsförlust) oavsett HRD-status.
5. Kohort 2: Könslinjemutation i ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 som förutspås vara skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsförlust) oavsett HRD-status.
6. Kohort 3: Hög HRD-status och ingen könscellsmutation i någon av de ovan nämnda generna från kohort 1 eller kohort 2.
7. Kohort 3: Tillgänglighet av FFPE-tumörmaterial för ytterligare validering av HRD-status (bryggtester).
8. Kohorter 2 och 3: Patienter måste ha behandlats med första linjens kemoterapi, om denna kemoterapi är standardvård i denna terapisituation.
9. Tidigare platina i (neo)adjuvansmiljön är tillåten så länge som 12 månader från sista dosen till studiestart har förflutit.
10. Deltagare med ER/PR-positiv bröstcancer måste ha uttömt tidigare kombinationsbehandling av CDK4/6-hämmare med endokrin behandling.
11. Mätbar sjukdom baserad på RECIST v1.1.
12. Tillhandahållande av en nyligen erhållen (inom 12 månader före studiens inkludering) kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada. Obs: Om du skickar in ofärgade skurna objektglas ska nyklippta objektglas lämnas in till testlaboratoriet inom 14 dagar från det datum objektglasen klipptes.
13. ECOG prestandastatus 0-1.
14. Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före första dos av provbehandling, ingen amning.
15. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda tillräckliga preventivmedel enligt beskrivningen i avsnitt 12.3.2 Preventivmedelskrav under behandling plus ytterligare 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.
16. Manliga deltagare måste gå med på att använda tillräckliga preventivmetoder enligt beskrivningen i avsnitt 12.3.2 Preventivmedelskrav under behandling plus ytterligare 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.

17. Adekvat organfunktion definierad som:

    • Absolut antal neutrofiler ≥1500/µL
    • Blodplättar ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥10,0 g/dL eller ≥6,2 mmol/L
    • Geschätzte Kreatinin-clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung eller basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

Exklusions kriterier:

1. Har histologiskt bekräftad HER2-positiv (3+ av IHC eller ISH-förstärkt ≥ 2,0) bröstcancer.
2. Kohorter 1 och 2: könscellsmutationer i BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 som anses vara icke-skadliga (t.ex. "varianter av osäker/okänd klinisk betydelse" "godartad polymorfism" etc.).
3. Kohort 3: ingen hög tumör-HRD.
4. Snabbt progressiv sjukdom som kräver kombinationskemoterapi.
5. Aktuellt deltagande i en annan prövningsstudie inom 4 veckor före den första dosen av prövningsbehandlingen
6. Känd överkänslighet mot pembrolizumab eller olaparib eller något av dess hjälpämnen.
7. Tidigare systemisk anticancerterapi inom 4 veckor före tilldelning eller ingen återhämtning från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1, exklusive alopeci och ≤ grad 2 perifer neuropati.
8. Tidigare behandling med en checkpoint-hämmare eller en PARP-hämmare.
9. Ingen fullständig återhämtning från tidigare operation eller strålbehandling. Start av studiebehandling är tillåten tidigast 2 veckor efter större operation.
10. Tidigare malignitet såvida den inte behandlats botande och sjukdomsfri i mindre än 3 år före studiestart. Inom denna tidsram är tidigare adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, övergångscellscancer, karcinom in situ i prostata, i livmoderhalsen, i bröstet eller in situ eller stadium I endometriecancer grad 1 kvalificerad.
11. Okontrollerade hjärnmetastaser (Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor (observera att bedömningen av hjärnmetastaserna bör utföras under studiescreening för detta ändamål), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studiebehandling).
12. Levande vaccination inom 30 dagar före studiestart.
13. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
14. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
15. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.

16. Känd historia av följande infektioner:

    • Humant immunbristvirus (HIV).
    • Akut eller kronisk hepatit B eller hepatit C
    • Aktiv tuberkulos
17. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
18. Patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML) eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
19. Redan existerande användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättningsperioden innan provbehandling påbörjas är 2 veckor.
20. Redan existerande användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan försöksbehandling påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
21. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
22. Dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion; alla tillstånd som stör behandlingen med pembrolizumab eller olaparib.
23. Oförmåga att svälja eller gastrointestinala störningar med minskad absorption av olaparib.
24. Psykiatriska eller missbruksproblem.
25. En fertil kvinna som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före inkluderingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
26. Deltagare som är gravida eller ammar, eller förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
27. Alla andra tillstånd enligt utredarens åsikt som skulle störa tillämpad systemisk behandling eller andra prövningsförfaranden