A nem reszekálható vagy áttétes HER2-negatív emlőrákban és káros csíravonal-mutációban vagy homológ rekombinációs hiányban szenvedő betegek pembrolizumabbal és olaparibbal történő kezelésének előrejelzőinek átfogó elemzése (COMPRENDO) (COMPRENDO)

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőnek írásos beleegyezését kell adnia.
2. A férfi/női résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük a tájékozott beleegyezés aláírásának napján, és hajlandónak kell lenniük a vizsgálatra vonatkozó eljárások betartására.
3. Szövettanilag igazolt áttétes vagy előrehaladott, nem reszekálható HER2 negatív (0, 1+ IHC vagy ISH által amplifikált < 2,0) emlőrák, amely nem alkalmas gyógyító kezelésre.
4. 1. kohorsz: Csíravonal-mutáció a BRCA1-ben vagy BRCA2-ben, amely az előrejelzések szerint ártalmas (tudható, hogy káros vagy funkcióvesztéshez vezet), függetlenül a HRD állapotától.
5. 2. kohorsz: Csíravonal-mutáció az ATM-ben, BARD1-ben, CHEK2-ben, FANCC-ben, PALB2-ben, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2-ben, amely az előrejelzések szerint ártalmas (tudhatóan káros vagy funkcióvesztéshez vezet), függetlenül a HRD állapotától.
6. 3. kohorsz: Magas HRD-státusz és nincs csíravonal-mutáció az 1. vagy 2. kohorsz fent említett génjei egyikében.
7. 3. kohorsz: FFPE tumoranyag elérhetősége a HRD státusz további validálásához (áthidaló tesztek).
8. 2. és 3. kohorsz: A betegeket első vonalbeli kemoterápiával kell kezelni, ha ez a kemoterápia a szokásos ellátás ebben a terápiás helyzetben.
9. Az előzetes platina (neo)adjuváns kezelésben megengedett, amíg az utolsó adagtól a vizsgálatba való belépésig 12 hónap eltelt.
10. Az ER/PR pozitív emlőrákban szenvedőknek ki kell merülniük a CDK4/6 gátlók és az endokrin kezelés kombinációs kezelésében.
11. Mérhető betegség a RECIST v1.1 alapján.
12. A közelmúltban kapott (a vizsgálatba való bevonást megelőző 12 hónapon belül) daganatos elváltozás mag- vagy excíziós biopsziájának biztosítása. Megjegyzés: Ha festetlen vágott tárgylemezeket küld be, az újonnan vágott lemezeket a lemezek vágásától számított 14 napon belül be kell nyújtani a vizsgálólaboratóriumnak.
13. ECOG teljesítmény állapota 0-1.
14. A női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a próbakezelés első adagja előtt 72 órával, szoptatás tilos.
15. A fogamzóképes korú női résztvevőknek bele kell egyezniük, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a 12.3.2. pontban leírtak szerint. Fogamzásgátlási követelmények a kezelés alatt, plusz további 120 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
16. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a 12.3.2. szakaszban leírtak szerint Fogamzásgátlási követelmények a kezelés alatt, plusz további 120 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.

17. A megfelelő szervi működés a következőképpen definiálható:

    • Abszolút neutrofilszám ≥1500/µL
    • Vérlemezkék ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥10,0 g/dl vagy ≥6,2 mmol/l
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 ml/perc berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder Basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

Kizárási kritériumok:

1. Szövettanilag HER2 pozitív (3+ IHC vagy ISH amplifikált ≥ 2,0) emlőrákja van.
2. 1. és 2. kohorsz: a BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 csíravonal-mutációk, amelyek nem tekinthetők károsnak (pl. „bizonytalan/ismeretlen klinikai jelentőségű változatok” „jóindulatú polimorfizmus” stb.).
3. 3. kohorsz: nincs magas tumoros HRD.
4. Gyorsan progresszív betegség, amely kombinált kemoterápiát igényel.
5. Jelenlegi részvétel egy másik vizsgálati vizsgálatban a próbakezelés első adagját megelőző 4 héten belül
6. Ismert túlérzékenység pembrolizumabbal vagy olaparibbal vagy bármely segédanyagával szemben.
7. Előzetes szisztémás rákellenes terápia az allokációt megelőző 4 héten belül, vagy a korábbi terápiák miatti összes mellékhatásból való felépülés nem történt ≤ 1. fokozatig, kivéve az alopeciát és a ≤ 2. fokozatú perifériás neuropátiát.
8. Ellenőrzőpont-gátlóval vagy PARP-gátlóval végzett előzetes kezelés.
9. Nincs teljes felépülés a korábbi műtétből vagy sugárkezelésből. A vizsgálati kezelés megkezdése legkorábban 2 héttel a nagyobb műtét után megengedett.
10. Korábbi rosszindulatú daganat, kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt kevesebb mint 3 évig volt gyógyító kezelés és betegségmentes. Ezen az időn belül a korábban megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, átmeneti sejtes karcinóma, prosztata-, méhnyak-, emlőrák in situ vagy in situ vagy I. stádiumú, 1. fokú méhnyálkahártyarák jogosult.
11. Nem kontrollált agyi metasztázisok (A korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nincs bizonyíték a progresszióra (megjegyezzük, hogy az agyi metasztázisok értékelését a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabil és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 14 napig szteroid kezelés nélkül).
12. Élő vakcinázás a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.
13. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
14. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
15. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.

16. A következő fertőzések ismert története:

    • Human Immunodeficiency Virus (HIV).
    • Akut vagy krónikus hepatitis B vagy Hepatitis C
    • Aktív tuberkulózis
17. Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek.
18. Myelodysplasiás szindrómában (MDS) vagy akut myeloid leukémiában (AML) vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
19. Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A próbakezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét.
20. Az ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak enzalutamid vagy fenobarbitál esetében 5 hét, más szerek esetében pedig 3 hét.
21. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
22. Súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatti alacsony egészségügyi kockázat; minden olyan állapot, amely megzavarja a pembrolizumab- vagy olaparib-kezelést.
23. Nyelési képtelenség vagy gyomor-bélrendszeri rendellenességek az olaparib csökkent felszívódásával.
24. Pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok.
25. Fogamzóképes korú nő, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a felvételt megelőző 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
26. Azok a résztvevők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy azt várják, hogy teherbe esnek vagy gyermeket szülnek a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
27. A vizsgáló véleménye szerint bármely egyéb olyan állapot, amely megzavarná az alkalmazott szisztémás kezelést vagy más vizsgálati eljárásokat