成人脊柱畸形手术中的 ABM/P-15 骨移植与传统骨移植

2. 医疗器械的描述和分类

i-Factor Peptide Enhanced Bone graftTM：“i-FACTOR Bone Graft 是一种纯天然形式的羟基磷灰石（无机骨矿物质或 ABM），含有合成肽 P-15™。 它以油灰形式提供，由悬浮在惰性生物相容性水凝胶中的 ABM/P-15 颗粒组成。 羟基磷灰石是骨骼的主要矿物成分。 P-15 是一种十五个氨基酸序列的多肽，是 I 型胶原蛋白的一部分，用作骨细胞的仿生附着位点。 水凝胶载体（甘油和羧甲基纤维素，或 CMC）形成基质，改善整体操作特性并有助于在手术部位容纳 i-FACTOR 骨移植物。 基质中的牛源性 ABM 颗粒是不透射线的，大小在 250 到 425 微米之间。 i-FACTOR 骨移植提供了一种骨移植替代品，可在自然愈合过程中重塑成新骨。” i-Factor Peptide Enhanced Bone graftTM 被归类为 CE 标记的 III 类医疗设备。

i-Factor flex FRTM：“i-FACTOR 骨移植物是一种纯天然形式的羟基磷灰石（无机骨矿物质或 ABM），含有合成肽 P-15。 i-FACTOR Flex FR 由悬浮在惰性生物相容性载体中的 ABM/P-15 颗粒组成，并经过冻干（冻干）形成柔性条。 羟基磷灰石是骨骼的主要矿物成分。 P-15 是一种十五个氨基酸序列的多肽，是 I 型胶原蛋白的一部分，用作骨细胞的仿生附着位点。 载体（羧甲基纤维素、甘油和纯化丝）形成基质，有助于在手术部位包含 i-FACTOR Flex FR。 基质中的牛源性 ABM 颗粒是不透射线的，大小在 250 到 425 微米之间。 i-FACTOR Flex FR 提供了一种骨移植替代品，可在自然愈合过程中重塑成新骨。” i-Factor flex FRTM 被归类为带有 CE 标志的 III 类医疗设备。

该项目的基本原理 ASD 与过度疼痛、严重残疾有关，并显着降低与健康相关的生活质量。 手术治疗通常被认为是严重 ASD 患者唯一可行的选择，尽管手术与某些风险相关。 在 ASD 手术中，由于植入物术后机械故障或假关节形成而导致的翻修手术风险很常见。 尽管在过去十年中对治疗进行了一些改变，但在接受指数手术后，高达 30% 的患者仍然需要进行翻修手术。 因此，越来越多的注意力集中在降低假关节形成的风险上，而 ABM/P-15 骨移植可能在预防该风险方面发挥重要作用。 先前已经在接受颈椎椎间盘切除术的患者中描述了这些效果，并取得了有希望的结果。 在通过增强再生骨能力治疗牙周骨下骨缺损方面也发现了有希望的结果。 此外，与异体骨移植相比，ABM/P-15 骨移植与局部采集的自体移植相结合，在非器械后外侧融合中显示出优越性。 然而，ABM/P-15 骨移植物的使用尚未在接受长器械脊柱融合手术的患者中进行评估，而 ASD 手术就是这种情况。 ABM/P-15 骨移植物将按照其 CE 标志的意图使用。

文献 自 1958 年引入髂嵴骨移植 (ICBG) 导致脊柱融合率提高并降低假关节形成率以来，骨移植已被广泛接受作为器械融合的补充。 由于其骨传导性、骨诱导性和成骨性的生物力学特性，取自髂嵴的自体骨移植物通常被认为是脊柱手术的“金标准”。 骨传导是骨移植物的三维结构与在此特定支架上形成新骨的能力的结合。 此外，将未分化的多能细胞刺激成骨形成细胞的生长因子的可用性被称为骨诱导。 最后，骨合成中的成骨特性依赖于重要的和成熟的骨祖细胞的持续贡献。 然而，自体骨移植包括所有三个生物力学特性；的供应是有限的。 此外，自体骨移植的使用与潜在的供体部位并发症有关，迫使外科医生寻找其他可行的选择，例如同种异体骨移植或其他替代方法，例如脱矿骨基质陶瓷、骨形态发生蛋白、自体生长因子、干细胞产物（同种异体骨移植细胞基质）、合成肽和生物活性肽。 同种异体骨移植被描述为同一物种的两个基因不同的个体之间的转移，是仅次于输血的第二大移植组织。 同种异体骨移植物具有完全骨传导的特性，具有可变的骨诱导作用，但由于细胞成分的损失而完全缺乏成骨特性。 然而，工业化的同种异体骨移植物以及其他非自体骨移植物与自体骨移植物相比确实具有一些重要的优势，包括减少手术时间、减少失血、无供体部位发病率以及最后几乎无限量。 然而，来自当地骨库的同种异体骨移植物（粉碎的股骨头）自然在数量上有一些限制；与自体骨移植相比，同种异体骨移植更容易获得。

使用生物活性肽骨移植物 (ABM/P-15)，例如“i-FACTOR Peptide Enhanced Bone Graft”（Cerapedics, Inc., Westminister, CO），在 PROMs 中显示出类似的效果，甚至在更快的速度方面具有优势与“金标准”自体骨移植相比，在 12 个月内形成桥接骨。 ABM/P-15 骨移植物是一种复合骨替代物，由无机牛源性羟基磷灰石基质 (ABM) 和合成的 15 氨基酸肽 (P-15) 组成。 ABM/P-15 骨移植基质具有骨传导性、骨诱导性和随后的成骨特性。 骨传导性 ABM 作为骨诱导肽 P-15 的支架，作为 α2-β1 整合素（I 型胶原蛋白）的结合位点，启动细胞内和细胞外信号通路以增加生长因子、骨形态发生蛋白（BMP）的产生) 和细胞因子。 增加的细胞增殖和分化最终导致成骨。

在一项随机双盲临床试验中，据报道，与非器械性脊椎滑脱症中的同种异体骨移植相比，使用 ABM/P-15 骨移植结合局部收获的自体移植可显着提高融合率。 然而;在报告的 2 年随访期内，这并未导致 PROM 总体改善。 在一项系统回顾中，2000 年至 2010 年间，美国医疗保险中 ASD 手术的总数增加了四倍，脊柱畸形手术的总成本也增加了 16 倍，从 5600 万美元增加到 9.58 亿美元 40。 一种可能的解释可能是老年人口增加，可能导致并发症和翻修手术增加，给医疗保健系统带来重大的经济和临床负担。 其他几项研究也表明 ASD 手术的频率和费用大幅增加。 鉴于两种手术指标程序之间的效果相同，自然的选择是选择成本较低的程序。 然而，成本（直接成本、间接成本）的透明度可能会通过整体降低患者成本而使医疗保健系统在经济上受益。 在与脊柱手术相关的围手术期不良事件 (AE) 的经济评估中，AE 发生率为 17.4%，占住院总费用的 16%。 最理想的情况是，ABM/P-15 骨移植物可以减少并发症、翻修手术和每位患者的总成本。

然而，自体移植、同种异体骨移植、骨形态发生蛋白 (BMP) 等的使用已在 ASD 患者中得到广泛描述； ABM/P-15 骨移植物的使用尚未在该患者人群中进行评估，尽管在其他外科领域有希望的效果。 据我们所知，关于在脊柱疾病患者中使用 ABM/P-15 骨移植物，仅发表了五篇临床文章。 在这五项临床研究中，一项是对先前 RCT 研究的年度 2 年随访，而第二项研究是在非器械腰椎融合手术中使用 ABM/P-15 骨移植与同种异体骨移植进行比较，留下三项在接受器械脊柱融合手术的患者中进行的研究。 一项研究（I 级证据）在 ABM/P-15 骨移植 FDA IDE 试验中报告了在单节段颈椎前路椎间盘切除融合术 (ACDF) 中与自体移植相比相似的融合率。 另一项研究（III 级证据）报道了与后路腰椎椎体间融合术 (PLIF) 中的自体移植物相比相似的融合率。 最后，第三项研究（IV 级证据）报告了接受前路腰椎椎体间融合术 (ALIF) 的患者的满意融合率。 最后，我们的研究将是第一个检查 ABM/P-15 骨移植物在接受超过一个水平仪器融合的患者和 ASD 患者中的使用。 目前的发现与本研究的结果相辅相成将具有重要价值，因为脊柱手术通常涉及多级融合。 此外，我们的研究仅是继 2016 年进行的 FDA IDE 试验研究之后的第二级 I。

此外，ABM/P-15 骨移植物的使用已被用于牙周再生的牙科领域。 几项研究表明再生骨能力显着增强，并在治疗牙周骨下缺损方面提供了总体上更好的临床结果。

四、主要用途

在一项前瞻性试验中，接受成人脊柱畸形 (ASD) 手术的患者将被随机分为两组。 一组接受标准骨移植物，该移植物是局部自体收获骨和细碎股骨头（同种异体）的混合物，另一组将接受涂有生物活性肽（ABM/P-15）的无机牛骨矿物质的骨移植物。 将评估各组的以下参数：

1. 翻修手术的发生率
2. 患者在术前、3 个月、1 年和 2 年随访时报告的结果测量 (PROM)
3. 1 年随访时基于 CT 扫描的融合评估

e.围手术期不良事件 f. 成本效益

主要假设

1. ABM/P-15 骨移植的使用优于传统治疗，混合使用局部自体采集骨和颗粒化股骨头（同种异体），关于 ASD 指数手术后翻修手术的发生率

   次要假设

2. 与对照组相比，研究人员预计 ABM/P-15 骨移植组的 PROM 非劣效性
3. 研究人员预计，与对照组相比，ABM/P-15 骨移植组通过 CT 扫描评估的术后融合率非劣效性
4. 研究人员预计，与对照组相比，ABM/P-15 骨移植组术后无症状假关节的发生率非劣效性
5. 研究人员预计 ABM/P-15 骨移植组与对照组相比围手术期不良事件的非劣效性
6. 研究人员预计，与对照组的传统治疗相比，使用 ABM/P-15 骨移植物具有成本效益

5. 材料和方法 研究设计 前瞻性、单盲、随机、对照临床试验在丹麦东部的一个第四纪专业脊柱单位进行，涵盖所有畸形手术。

分析方法 一项前瞻性、单盲、随机、对照临床、单中心研究，计划进行择期 ASD 手术的患者被随机分配接受 ABM/P-15 骨移植或标准局部采集的自体移植结合同种异体骨移植。

A 组：涂有生物活性肽 (ABM/P-15) 的无机牛骨矿物骨移植物与局部采集的骨移植物混合。 如果没有椎板，将直接放置在椎板和/或横突之间。 它将包含在肌肉层中。

B 组：标准骨移植，混合了局部采集的骨和细碎的股骨头（同种异体） 患者数据将记录在 RedCap 中，这将生成一个随机的通用标识符号 (ID)。

所有患者将在规定时间接受以下检查：

问卷调查（30 分钟）：手术前 14 天、术后 3 个月、术后 1 年和术后 2 年

X 光片（30 分钟）：手术前 14 天、术后 7 天、术后 3 个月、术后 1 年和术后 2 年

CT 扫描（30 分钟）：术后 1 年

由于以下任何原因，翻修手术的发生将被定义为翻修手术：

• 种植体故障（例如杆断裂、螺钉断裂、笼子移位/下沉）
• 通过 CT 扫描评估假关节

后外侧融合将根据 Lenke 融合分级系统（A-D 型）进行定义。 A型和B型定义为融合，C型和D型定义为非融合。

假关节的影像学征象（根据上述）与患者报告的主诉（包括疼痛）相结合，将被定义为有症状的假关节，如果没有患者报告的主诉，则定义为无症状的假关节。

将评估每位患者对辅助前部支撑的需求，并通过 ALIF/PLIF 使用。 这些患者将在笼内接受 ABM/P-15 骨移植。

ALIF/PLIF 的射线照相非融合将定义为以下情况之一：

• 受体骨床缺乏实质性硬化变化
• 在前后位或侧位 X 光片上观察到通过笼子或笼子周围缺乏可见的桥接骨
• 侧位片上椎体平移 <3 mm

将在 X 光片上评估 3 个月随访时的骨移植迁移情况。 将与术后即刻的 X 光片进行比较。

统计分析：

所有统计分析将由主要研究者使用 R（R Development Core Team，2011，Vienna）进行。

P < 0.05 将被认为是显着的。

患者特征

1. 连续数据将使用学生 t 检验（高斯分布数据）或 Wilcoxon 和秩检验（非高斯数据）进行比较

2. 分类变量将使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较

   随机化程序 A 组：涂有生物活性肽 (ABM/P-15) 的无机牛骨矿物质的骨移植物 B 组：标准骨移植物，它是局部采集的骨和细碎的股骨头（同种异体）的混合物根据上述两组随机分组（每组10个）。 患者将被告知接受 ABM/P-15 骨移植或标准局部采集的自体移植与同种异体骨移植相结合的可能性。 主要研究者将负责通过每个区组中 10 名患者的区组随机化进行无偏倚的随机化。 主要调查员将制作十个相同的信封，五个带有文字“A 组”，五个带有文字“B 组”。 信封将被洗牌，此后外科医生将收到十个信封并随机选择一个。 在为新患者进行下一次 ASD 手术时，外科医生将收到剩余的九个信封。 当所有十个信封都被挑选出来进行手术时，将制作十个新信封。 这会随机选择无偏差的骨移植物，有百分之五十五的机会在 A 组或 B 组中结束。

   研究的实际完成和调查 在多学科会议上评估并随后安排 ASD 手术的患者将在电子病历系统 (Sundhedsplatformen) 中被识别。 符合纳入条件的患者将在第一次门诊就诊以计划进一步的最终手术（手术前约 2 周），以书面形式和口头形式告知该研究。 这些信息将在初始手术计划后由主要研究者和/或脊柱外科医生在封闭的单独房间内提供。 所有患者都有权在所有门诊就诊以及在有关临床研究的书面和口头信息期间获得评估员。 如果患者希望带一名评估员参加有关临床研究的信息会议，可以在手术日期前 3-10 天重新预约。 因此，参与本研究绝不会影响手术日期和进一步治疗。 在手术当天，如果患者决定参加本研究，将获得书面知情同意书。 根据赫尔辛基宣言，任何患者的回答时间都不会少于 48 小时。 在患者同意参与研究后，主要研究者将根据上述“随机化程序”部分随机分配患者接受 ABM/P-15 骨移植或局部采集的自体移植标准与同种异体骨移植相结合。

   偏离标准治疗 不会偏离标准治疗，因为患者将接受 ABM/P-15 骨移植或类似标准的局部收获的自体移植结合同种异体骨移植。

   外科医生认为必要时，所有患者都将接受后路脊柱固定和融合 (PSF) 手术和前路支撑治疗。 植入物的选择、截骨术、融合节段的数量将在多学科会议上随机化之前确定，该会议将确认手术的最终适应症。

   成本效益分析 每个接受 ASD 手术的患者的总成本（包括 术前、围期和术后费用）可以使用以下方法进行估算：诊断代码、程序代码，包括 补充代码与从电子病历中提取数据 (Sundhedsplatformen)。 总成本是使用诊断相关组 (DRG) 率计算的（这包括例如：膀胱炎、肺炎等）。

   在术前阶段，研究人员将主要分析 ABM/P-15 骨移植物（i-FACTOR Peptide Enhanced Bone Graft，Cerapedics）每位患者的购买价格与同种异体颗粒化股骨头的成本相比。 此外，研究人员将注意是否需要额外的临床控制。

   在围手术期，研究人员将查看手术时间（切开时间）、在手术室的时间、涉及的人员、手术设备的使用、计划时间、浪费时间等。

   术后阶段将分为入院时的费用和出院后的费用。 在这里，研究人员将特别分析入院期间翻修手术和其他不良事件的发生率。 此外，还将分析住院时间、手术并发症、出院后再次入院情况，包括再入院原因、科室、再入院时间和时长。 此外，调查人员将查看出院后康复护理和止痛药使用的总费用。 所有报销的处方药都记录在丹麦国家卫生服务处方数据库 (DNHSPD) 中。 这些数据将作为康复护理总成本的一部分进行收集和分析。 最后，还将收集和分析有关报销物理治疗的信息。

   6. 统计考虑

   使用：

   - 阿尔法 = 5%

   - 统计功效 = 80%

   - 非干预组的估计翻修率：30%

   - 干预组的估计修正率：15%

   样本量计算得出每组样本量 n = 102。

   在这项研究中，研究人员计划纳入 240 名患者并对其进行随机化（块随机化，每个块中有 10 名患者）。 即使一些参与者在研究期间退出，这也将确保较高的统计功效。

   7. 患者 研究的参与者将是 240 名患者，这些患者已被安排在 Rigshospitalet 整形外科脊柱科使用 ASD 的通常适应症进行择期 ASD 手术。 具有手术指征的 ASD 将被定义为任何需要在距骶骨至少 5 个水平处进行后路器械融合的脊柱手术。

   曾因退行性疾病接受过腰椎手术的患者将有资格入选。

   8. 风险、副作用和缺点 ASD 手术的主要风险包括感染、失血、栓塞、感觉异常、瘫痪甚至死亡。 根据之前对 ABM/P-15 骨移植物的研究，参与本研究不会使患者面临这些并发症的任何额外风险。

   本临床试验研究（根据医疗器械监管规则批准）可能出现的副作用和缺点，将报告给“丹麦药品管理局”。

   射线照片：

   患者将在 1 周、3、12 和 24 个月后遵循该部门关于术前和术后长期放射照片的常规。

   我们机构的标准程序是接受 ASD 手术治疗的患者在术后 1 年进行 CT 扫描。 在本研究中，研究人员将利用这个机会分析我们研究中已经计划好的 CT 扫描。

   在书面同意书中，询问患者（是：否）是否收到有关临床研究结果的信息以及该研究可能对个体患者产生的任何后果。 如果 X 光片有任何二次发现，在表格中回答“否”的患者将不会被告知这些发现。 在表格上回答“是”的患者将被告知 X 光片的任何二次发现，此后将开始适当的治疗。 治疗包括转诊至负责治疗特定次要发现的适当部门。

   10. 电子病历信息 (Sundhedsplatformen)

   收集的变量：

   ● 姓名

   ● CPR-号码

   ● 地址和电话号码

   • 出生日期
   • 性别
   • 诊断
   • 生活方式因素，如饮酒、咖啡因摄入、吸烟习惯、体重、身高和锻炼
   • 合并症和 ASA 评分，包括药物治疗（包括但不限于高血压、高胆固醇血症、糖尿病/HbA1C、透析依赖、慢性静脉功能不全、终末期肾病、肝病、充血性心力衰竭、骨质疏松症、骨软化症、佩吉特病、播散性癌症、严重精神疾病）

   通过电子病历收集的所有上述信息将在患者同意之前使用，并且对于招募患者方面的临床研究至关重要。 此信息此后将传递给主要研究者。

   通过电子病历收集的以下所有信息将在患者同意后使用。 该信息对于临床研究至关重要，以便正确分析患者之间的差异，从而根据这些发现得出成人脊柱畸形手术中 ABM/P-15 植骨与传统植骨之间的差异。 在评估骨移植治疗的差异时，该信息与脊柱手术特别相关。 此外，为了分析两组之间的相关性，研究人员认为以下信息对于进行相关性分析是必不可少的。

   ● 以前的脊柱外科手术（日期、类型和植入物）

   ● 手术参数，包括失血量、手术时间、补液疗法、手术级别、植入物类型。

   ● 手术并发症

   • 入院期间的不良事件
   • 出院后再入院，包括再入院原因、科室、再入院时间和时长
   • 死亡
   • 先前提交的患者报告的结果测量
   • 住院时间

   从电话交谈或门诊就诊中收集以下信息：

   • 职业
   • 目前使用止痛药
   • 康复护理（支出）

   将分析所有射线照片，这是我们研究所所有接受 ASD 手术的患者的标准程序。

   在征得患者书面同意后，主要研究者和骨科外科 6011C 脊柱科 Rigshospitalet 将直接访问患者的电子病历，以便收集上述变量，作为本临床试验研究的一部分。

   11. 敏感患者数据 本项目收集的所有敏感患者数据均受《通用数据保护条例》和《数据保护法》保护。 所有数据都将被匿名化。

   不会与 Cerapedics 共享任何个人身份信息。 只有包含所有患者的收集的匿名数据池才有可能被共享，并且在任何情况下都不会包括在个人层面共享患者数据。 简而言之，没有患者是可识别的。

   14. 患者招募和知情同意 主要研究者/或外科医生将在术前告知潜在的 ASD 患者关于使用 ABM/P-15 骨移植物与局部收获的自体移植物结合同种异体骨移植物的科学研究在第一次门诊就诊时进行计划进一步的最终手术（手术前约 2 周）。 有关科学研究的所有信息都将在一个封闭的独立不受干扰的房间内提供。 患者有权在谈话中找到评估员。 如果患者希望带一名评估员参加有关临床研究的信息会议，可以在手术日期前 3-10 天重新预约。 因此，参与本研究绝不会影响手术日期和进一步治疗。 患者将被彻底告知此临床试验，递交“参与信息”、“参与前”和“科研项目参与者权利”表，并且将尽脊柱外科医生的能力回答所有与研究有关的问题。 此外，患者将被告知，此时没有参与者必须做出最终决定，并且取消参与研究不会影响术前、围期间或术后的治疗。 根据赫尔辛基宣言，所有参与者的回答时间不得少于 48 小时。 但是，如果患者通过签署书面同意书同意参与本研究，则主要研究者将在手术当天告知外科医生是使用ABM/P-15植骨还是标准的局部采集的自体植骨和同种异体植骨如上所述。 确保满足上述标准是主要调查人员的责任和义务。

   将向本试验中的受试者提供信息副本和知情同意书。

   十五、结果公布

   所有结果，包括正面、负面或不确定的结果，都将发表在同行评审的科学期刊上。 出版物将按以下方式进行：

   中期结果的 1 年跟进研究 最终结果的 2 年跟进研究

   16. 伦理方面的考虑 研究人员预计参与研究的患者不会经历任何与 ABM/P-15 骨移植物的特定使用直接相关的特殊副作用或并发症。

   两组患者都将接受外科医生评估的所需数量的骨移植物。 给予 ABM/P-15 骨移植的目的是通过更快的融合和更高的融合率、更少的并发症、无需额外的手术和改善术后整体 PROM 来提供更好的临床结果。 这种新的骨移植类型在整个手术过程中没有发生任何根本性的变化。 此外，将对 ABM/P-15 植骨进行成本效益分析，并可能优化医疗保健系统的资源。 该分析不会对本研究中患者的治疗产生影响。

   该研究在获得丹麦首都地区科学伦理委员会和丹麦数据保护局的批准后才会开始，并将在 clinicaltrials.gov 上注册。 在获得参与的知情同意之前，所有患者都将收到口头和书面信息。

   本研究的重要用途是收集有关进一步优化 ASD 手术术后临床结果的新知识。 从我们的研究中获得的知识将造福整个社会并优化资源利用，为未来患者提供最佳治疗。

   如果初步结果严重不良，将对数据进行分析，如果发现与其他骨移植物相比，这种治疗会导致严重的严重问题 (p<0.05)，则研究将结束。 该初步分析将在纳入 5% 的患者后进行，以验证治疗效果和不良事件。 因此，该研究旨在最大限度地减少患者不必要的风险。

   17. 关于赔偿的信息 参与者由丹麦患者赔偿协会负责。