一项 II 期研究，以评估序贯治疗与抗 c-MET/VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)、卡博替尼，随后是抗 PD-1 抗体 (Nivolumab) 对首次进展的晚期 HCC 患者的影响线疗法

纳入标准

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。 对未来生物医学研究的同意是可选的——受试者可以在不参与未来生物医学研究的情况下参加主要试验。
• 经组织学或细胞学证实的 HCC 诊断（纤维板层和混合肝细胞/胆管癌亚型不符合条件）
• 患有巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期疾病或 BCLC B 期疾病，不适合局部治疗或对局部治疗难治且不适合治愈性治疗方法（见附录 12.8）。
• 在研究药物首次给药后 7 天内获得 Child-Pugh A 肝脏评分。
• 在使用索拉非尼、乐伐替尼、贝伐单抗、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和免疫检查点抑制剂（包括纳武单抗、阿特珠单抗、派姆单抗、易普利姆玛、avelumab、度伐鲁单抗和曲美木单抗）进行至少一种治疗后，已记录客观放射学进展，或对索拉非尼、乐伐替尼不耐受、瑞戈非尼、贝伐珠单抗或雷莫芦单抗。
• 根据 MD 安德森放射科医师确认的基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。

位于先前照射区域的目标病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。

• 允许患有慢性、未经治疗的丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者。 已从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
• 在首次服用研究药物后 7 天内，使用 Eastern Cooperative Oncology Group 体能状态量表，体能状态为 0 或 1。
• 根据在研究治疗药物首次给药前 7 天内满足以下所有实验室标准，具有足够的器官和骨髓功能
• 在接受第一剂研究药物（第 1 周期，第 1 天）（有生育能力的女性受试者）之前 72 小时内，尿液或血清妊娠试验（如果是女性）呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和研究治疗的最后一剂后 1 年内使用医学上可接受的避孕方法。

可接受的避孕方法如下：

• 单一方法（以下之一是可以接受的）：

  • 宫内节育器 (IUD)
  • 女性受试者的男性伴侣的输精管结扎术
  • 植入皮肤的避孕棒

• 组合方法（需要使用以下两种方法）：

  • 含杀精子剂的隔膜（不能与宫颈帽/杀精剂一起使用） 含杀精子剂的宫颈帽（仅限未经产妇女）
  • 避孕海绵（仅限未经产妇女）
  • 男用避孕套或女用避孕套（不能一起使用）
  • 激素类避孕药：口服避孕药（雌激素/孕激素药或仅含孕激素的药）、避孕贴片、阴道避孕环或皮下注射避孕药

• 如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕方法，则禁欲是可以接受的。

  • 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。
  • 在被认为符合条件的患者中，那些接受过抗病毒药物治疗并从 COVID-19 中康复的患者必须在开始卡博替尼之前经历两周的清除期。 测试呈阳性的无症状患者需要在开始卡博替尼之前保持无症状两周。
  • 必须有活检合格的病灶才能进行强制性活检。

排除标准

• 之前接受过卡博替尼治疗。
• 已参与（或目前正在参与）研究药物的研究并接受（或正在接受）研究治疗、草药/补充性口服或静脉药物，包括细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗，或使用（正在使用）研究装置，除了索拉非尼、乐伐替尼、贝伐单抗、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和免疫检查点抑制剂，包括纳武单抗、阿特珠单抗、派姆单抗、易普利姆玛、avelumab、度伐鲁单抗和曲美木单抗，在首次治疗后 4 周内。 受试者还必须从相关治疗（即达到 ≤1 级或基线）和任何先前治疗引起的不良事件中恢复。
• 已经从先前的免疫检查点抑制剂（包括 nivolumab、atezolizumab、pembrolizumab、ipilimumab、avelumab、durvalumab 和 tremelimumab）发生了 3 级或更高级别的不良事件，并且不能继续治疗被排除在外。
• 在过去 6 个月内有过食管或胃静脉曲张破裂出血。 将对所有受试者进行食管静脉曲张筛查，除非此类筛查已在首次给药前的过去 12 个月内进行过。 如果存在静脉曲张，则应在开始研究治疗之前根据机构标准进行治疗。
• 在研究治疗的第 1 天，ALT > 5 倍正常值上限 (ULN)。
• 在研究治疗的第 1 天总胆红素 >2.0 mg/dL。
• 有临床上明显的腹水或脑病，或未经治疗的静脉曲张。 必须在试验后 3 个月内接受上消化道内窥镜检查，并根据食管静脉曲张机构指南进行治疗，才有资格参加。
• 在主门静脉分支 (Vp4) 或下腔静脉有门静脉 HCC 侵犯，或基于影像学有 HCC 心脏受累。
• 在过去 6 个月内患过脑病。 不允许使用利福昔明或乳果糖控制其脑病的受试者。
• 进行了实体器官或血液移植。
• 在首次给予研究治疗之前，在 2 周内接受过骨转移放射治疗，并在 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内接受过放射性核素全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。

在咨询 BMS/Exelixis 或 IND 办公室后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇。 -在研究药物首次给药前 6 周内接受过肝脏局部区域治疗（TACE、TAE、放射、放射栓塞或消融）或肝脏或其他部位手术。

小手术（例如，简单切除术、拔牙）必须在首次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）给药前至少 7 天进行。 在开始治疗之前，受试者必须从任何干预措施的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤1 级或基线）。

• 在接受首次研究治疗之前的 5 年内诊断出患有其他恶性肿瘤，但经治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经治愈性切除的原位宫颈癌和/或乳腺癌除外。
• 根据当地现场调查员和放射学审查的评估，具有放射学检测（即使无症状和/或先前治疗过）中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 根据治疗研究者的意见，有任何病症、治疗（包括透析）或实验室异常的病史或当前证据可能混淆试验结果或可能干扰受试者在整个试验期间的参与。 或者，根据治疗研究者的意见，参加试验不符合受试者的最佳利益。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在试验的预计持续时间内怀孕、哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 1 年。
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
• 患有未经治疗的活动性乙肝病毒。 注意：要获得入组资格，必须在研究药物首次给药前接受至少 3 个月的 HBV 抗病毒治疗，并且在研究药物首次给药前 HBV 病毒载量必须低于 100 IU/mL。 那些接受病毒载量低于 100 IU/mL 的积极 HBV 治疗的患者应在整个研究治疗期间保持相同的治疗。 那些抗-HBc (+) 和 HBsAg、抗-HBs 和 HBV 病毒载量阴性的受试者不需要 HBV 预防，但需要密切监测再激活，如第 5.6.2 节所述。
• 患有丙型肝炎并且在当前试验治疗开始后 4 周内接受了 HCV 治疗。 注意：未接受治疗的 HCV 患者和在研究治疗开始后 ≥ 4 周完成 HCV 治疗的患者符合条件。
• 在研究开始时双重感染 HBV/HCV 或其他肝炎组合。
• 在计划开始研究治疗（第 1 周期，第 1 天）后 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗（例如，鼻内流感疫苗或 FluMist®）。 允许使用注射用季节性流感疫苗的灭活病毒疫苗。
• 正在接受口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）的伴随抗凝治疗。

允许使用的抗凝剂如下：

1. 允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）。
2. 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)。

3. 允许在没有已知脑转移的受试者中使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，这些受试者在研究治疗的首次给药前服用稳定剂量的 LMWH 至少 2 周，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起有临床意义的出血并发症.

   • 在研究治疗药物首次给药前 7 天内，凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) ≥ 1.5 × 实验室 ULN
   • 患有不受控制的、重大的、并发的或近期的疾病，包括但不限于以下情况：

A。心血管疾病： i.充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。 二. 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。 三. 首次给药前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。 b. 胃肠道 (GI) 疾病，包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病： i.肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性梗阻或胃出口梗阻。 二. 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：第一次给药前必须确认腹腔内脓肿完全愈合。 C。 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。 d. 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。 e.病变侵犯或包裹任何主要血管。 F。 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

我。严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。 二. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。 三. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 -C）。

• 在研究治疗的首次给药前 8 周内进行过大手术（例如，胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 大手术的伤口必须在首次给药前 1 个月完全愈合，而小手术（例如，简单切除、拔牙）的伤口必须在首次给药前至少 10 天完全愈合。 因先前手术而出现临床相关的持续并发症的受试者不符合条件。
• 在研究治疗首次给药前 28 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264)。 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。
• 无法吞咽药片。
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
• 患有活动性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV2) 感染。