Studie fáze II k vyhodnocení účinků sekvenční terapie inhibitorem tyrosinkinázy anti c-MET/VEGFR (TKI), kabozantinibem, po níž následovala protilátka anti-PD-1 (nivolumab) u pacientů s pokročilým HCC, kteří pokročili jako první- liniová terapie

Kritéria pro zařazení

• Je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem. Souhlas pro budoucí biomedicínský výzkum je volitelný – subjekt se může zúčastnit hlavního líčení, aniž by se účastnil budoucího biomedicínského výzkumu.
• Má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu HCC (fibrolamelární a smíšené podtypy hepatocelulárního/cholangiokarcinomu nejsou vhodné) potvrzenou patologem v
• Má Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) onemocnění stadia-C nebo BCLC stadium-B onemocnění, které není vhodné pro lokoregionální terapii nebo refrakterní na lokoregionální terapii a není vhodné pro kurativní léčebný přístup (viz Příloha 12.8).
• Má jaterní skóre Child-Pugh A do 7 dnů po první dávce studovaného léku.
• Má zdokumentovanou objektivní radiografickou progresi po alespoň jedné linii terapie sorafenibem, lenvatinibem, bevacizumabem, regorafenibem, ramucirumabem a inhibitory imunitního kontrolního bodu včetně nivolumabu, atezolizumabu, pembrolizumabu, ipilimumabu, avelumabu, durvalumabu a tovatu tremelimumabu, tovat ormelimubum regorafenib, bevacizumab nebo ramucirumab.
• Má měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1, jak potvrdil radiolog MD Anderson.

Cílové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

• Pacienti, kteří mají chronickou, neléčenou hepatitidu C (HCV), jsou povoleni. Obnovil se na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Má výkonnostní stav 0 nebo 1 podle stupnice výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
• Má přiměřenou funkci orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Má negativní těhotenský test v moči nebo séru (pokud je žena) během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku (1. cyklus, den 1) (ženy ve fertilním věku). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 1 roku po poslední dávce studijní léčby.

Přijatelné metody antikoncepce jsou následující:

• Jediná metoda (přijatelná je jedna z následujících):

  • nitroděložní tělísko (IUD)
  • vasektomii mužského partnera ženského subjektu
  • antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže

• Kombinační metoda (vyžaduje použití dvou z následujících):

  • bránice se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem) cervikální čepička se spermicidem (pouze nulipary)
  • antikoncepční houba (pouze nullipary)
  • mužský nebo ženský kondom (nelze použít společně)
  • hormonální antikoncepce: perorální antikoncepční pilulka (estrogenová/progestinová pilulka nebo pilulka obsahující pouze progestin), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce

• Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou metodu antikoncepce pro subjekt.

  • Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy v premenopauzálním období schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím podstoupily hysterektomii). Nicméně ženy, které trpí amenoreou po dobu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.
  • Mezi pacienty, které se považují za vhodné, ti, kteří byli léčeni antivirovými léky a zotavili se z COVID-19, musí před zahájením léčby cabozantinibem podstoupit dvoutýdenní vymývací období. Asymptomatičtí pacienti s pozitivním testem musí zůstat asymptomatičtí dva týdny před zahájením léčby cabozantinibem.
  • Pro povinné biopsie musí mít léze vhodné pro biopsii.

Kritéria vyloučení

• Podstoupil předchozí léčbu cabozantinibem.
• Účastnil se (nebo se v současné době účastní) studie zkoumané látky a dostal (nebo dostává) studijní terapii, bylinnou/komplementární perorální nebo IV léčbu včetně cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby nebo používal (používá) vyšetřovací zařízení, jiné než sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab a inhibitory imunitního kontrolního bodu včetně nivolumabu, atezolizumabu, pembrolizumabu, ipilimumabu, avelumabu, durvalumabu a tremelimumabu, do 4 týdnů od první dávky léčby. Subjekty se také musí zotavit z přidružené terapie (tj. na stupeň ≤1 nebo výchozí) a z nežádoucích příhod v důsledku jakékoli předchozí terapie.
• Rozvinuly se u něj nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší z předchozích inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému včetně nivolumabu, atezolizumabu, pembrolizumabu, ipilimumabu, avelumabu, durvalumabu a tremelimumabu a nemohl pokračovat v léčbě, jsou vyloučeny.
• Měl krvácení z jícnu nebo žaludečních varixů během posledních 6 měsíců. U všech subjektů se provede screening na jícnové varixy, pokud takový screening nebyl proveden v posledních 12 měsících před první dávkou léčby. Pokud jsou přítomny varixy, měly by být před zahájením studijní léčby léčeny podle ústavních standardů.
• Má ALT >5x horní hranici normálu (ULN) v den 1 studijní léčby.
• Má celkový bilirubin > 2,0 mg/dl v den 1 studijní léčby.
• Má klinicky zjevný ascites nebo encefalopatii nebo neléčené varixy. Aby byli způsobilí, museli podstoupit horní endoskopii do 3 měsíců od studie a léčeni podle směrnic instituce pro jícnové varixy.
• Má invazi HCC portální žíly do hlavní portální větve (Vp4) nebo dolní duté žíly nebo má srdeční postižení HCC na základě zobrazení.
• Měl encefalopatii v posledních 6 měsících. Subjekty užívající rifaximin nebo laktulózu ke kontrole jejich encefalopatie nejsou povoleny.
• Měl transplantovaný pevný orgán nebo hematologickou transplantaci.
• Podstoupili radiační terapii pro kostní metastázy během 2 týdnů a jakoukoli jinou radiační terapii během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Dostali systémovou léčbu radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.

Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s BMS/Exelixis nebo IND Office. -Podstoupil lokoregionální terapii jater (TACE, TAE, ozařování, radioembolizace nebo ablace) nebo operaci jater nebo jiného místa během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku.

Menší chirurgický zákrok (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby (cyklus 1, den 1). Subjekty se musí adekvátně zotavit (tj. stupeň ≤1 nebo výchozí hodnota) z toxicity a/nebo komplikací z jakékoli intervence před zahájením terapie.

• Má diagnostikovanou další malignitu během 5 let před první dávkou studijní léčby s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo kurativního odstranění in situ rakoviny děložního čípku a/nebo prsu.
• Má rentgenologicky detekovatelné (i když asymptomatické a/nebo dříve léčené) metastázy do centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu podle hodnocení místního zkoušejícího a radiologického přezkumu.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii (včetně dialýzy) nebo laboratorních abnormalitách, které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího mohly zkreslit výsledky studie nebo by mohly narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie. Nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná, kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 1 roku po poslední dávce zkušební léčby.
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má neléčenou aktivní HBV. Poznámka: Abyste se kvalifikovali pro zařazení, musí být antivirová léčba HBV podávána alespoň 3 měsíce před první dávkou studovaného léku a virová zátěž HBV musí být před první dávkou studovaného léku nižší než 100 IU/ml. Osoby na aktivní terapii HBV s virovou zátěží nižší než 100 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu léčby ve studii. Ti jedinci, kteří jsou anti-HBc (+) a negativní na HBsAg, Anti-HBs a virovou nálož HBV, nepotřebují profylaxi HBV, ale potřebují pečlivé sledování pro reaktivaci, jak je popsáno v části 5.6.2.
• Má hepatitidu C a byl léčen pro HCV < 4 týdny od zahájení současné zkušební léčby. Poznámka: Způsobilí jsou pacienti s neléčenou HCV a ti, kteří dokončili léčbu HCV ≥ 4 týdny zahájení studie.
• Při vstupu do studie má duální infekci HBV/HCV nebo jinou kombinaci hepatitidy.
• Dostal živou nebo živou oslabenou vakcínu (např. intranazální vakcíny proti chřipce nebo FluMist®) do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie (cyklus 1, den 1). Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny.
• Dostává současně antikoagulancia s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel).

Povolené antikoagulancia jsou následující:

1. Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
2. Jsou povoleny nízké dávky heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).

3. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor .

   • Má protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≥ 1,5 × laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
   • Má nekontrolované, významné, interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie. ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě. iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou. b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Nádor napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku. ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou. C. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou. d. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění. E. Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. F. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

i. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. ii. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza. iii. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo -C).

• Podstoupil větší chirurgický zákrok (např. operaci GI, odstranění nebo biopsii mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními pokračujícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé.
• Má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Poznámka: Pokud jedno EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.
• Není schopen polykat tablety.
• Má dříve zjištěnou alergii nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
• Má aktivní závažný akutní respirační syndrom koronavirovou 2 (SARS-CoV2) infekci.