En fase II-studie for å evaluere effekten av sekvensiell terapi med anti-c-MET/VEGFR-tyrosinkinasehemmeren (TKI), Cabozantinib, etterfulgt av et anti-PD-1-antistoff (Nivolumab) hos pasienter med avansert HCC som utviklet seg på første- linjeterapi

Inklusjonskriterier

• Er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken. Samtykke for fremtidig biomedisinsk forskning er valgfritt - forsøkspersonen kan delta i hovedforsøket uten å delta i fremtidig biomedisinsk forskning.
• Har en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av HCC (fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinoma subtyper er ikke kvalifisert) bekreftet av en patolog kl.
• Har Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) stadium-C-sykdom eller BCLC-stadium-B-sykdom som ikke er mottakelig for lokoregional terapi eller refraktær for lokoregional terapi og ikke mottagelig for en kurativ behandlingstilnærming (se vedlegg 12.8).
• Har en Child-Pugh A-leverscore innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Har dokumentert objektiv radiografisk progresjon etter minst én behandlingslinje med sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab og immunkontroll-hemmere inkludert nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, og tremelimumablen, og tremelimumablen til , regorafenib, bevacizumab eller ramucirumab.
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1 som bekreftet av MD Anderson radiolog.

Mållesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

• Pasienter som har kronisk, ubehandlet hepatitt C-virus (HCV) er tillatt. Har kommet seg til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Har en ytelsesstatus på 0 eller 1 ved bruk av Eastern Cooperative Oncology Groups ytelsesstatusskala innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Har tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen
• Har en negativ urin- eller serumgraviditetstest (hvis kvinne) innen 72 timer før du mottar den første dosen med studiemedisin (syklus 1, dag 1) (kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 1 år etter siste dose av studiebehandlingen.

Akseptable prevensjonsmetoder er som følger:

• Enkel metode (ett av følgende er akseptabelt):

  • intrauterin enhet (IUD)
  • vasektomi av en kvinnelig forsøkspersons mannlige partner
  • prevensjonsstav implantert i huden

• Kombinasjonsmetode (krever bruk av to av følgende):

  • diafragma med spermicid (kan ikke brukes sammen med cervical cap/spermicid) cervical cap med spermicid (kun nulliparøse kvinner)
  • prevensjonssvamp (kun nulliparøse kvinner)
  • mannlig kondom eller kvinnelig kondom (kan ikke brukes sammen)
  • hormonell prevensjon: p-piller (østrogen/progestin-pille eller progestin-bare p-piller), prevensjonsplaster, vaginal prevensjonsring eller subkutan prevensjonsinjeksjon

• Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjonsmetode for forsøkspersonen.

  • Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som tidligere har hatt hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anti-østrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.
  • Blant pasienter som anses å være kvalifisert, må de som ble behandlet med antivirale medisiner og ble friske etter COVID-19 gjennomgå en to ukers utvaskingsperiode før oppstart av cabozantinib. Asymptomatiske pasienter som testet positivt må forbli asymptomatiske i to uker før de starter cabozantinib.
  • Må ha biopsi-kvalifiserte lesjoner for obligatoriske biopsier.

Eksklusjonskriterier

• Fikk tidligere behandling med cabozantinib.
• Har deltatt (eller deltar for tiden) i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt (eller mottar) studieterapi, urte-/komplementær oral eller IV-medisin inkludert cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling, eller brukt (bruker) en undersøkelsesutstyr, annet enn sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab og immunsjekkpunkthemmere inkludert nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab og tremelimumab, innen 4 uker etter første dose av behandlingen. Pasienter må også ha kommet seg etter assosiert terapi (dvs. til grad ≤1 eller baseline) og fra uønskede hendelser på grunn av tidligere terapi.
• Har utviklet bivirkninger av grad 3 eller høyere fra tidligere immunsjekkpunkthemmere inkludert nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab og tremelimumab og kunne ikke fortsette behandlingen er ekskludert.
• Hadde esophageal eller gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene. Alle forsøkspersoner vil bli screenet for øsofagusvaricer, med mindre slik screening har blitt utført i løpet av de siste 12 månedene før første behandlingsdose. Hvis varicer er tilstede, bør de behandles i henhold til institusjonelle standarder før studiebehandling starter.
• Har en ALT >5x øvre normalgrense (ULN) på dag 1 av studiebehandlingen.
• Har totalt bilirubin >2,0 mg/dL på dag 1 av studiebehandlingen.
• Har klinisk tilsynelatende ascites eller encefalopati, eller ubehandlede varicer. Må ha gjennomgått en øvre endoskopi innen 3 måneder fra utprøving og behandlet i henhold til institusjonelle retningslinjer for esophageal-varicer for å være kvalifisert.
• Har portalvene HCC-invasjon ved hovedportalgrenen (Vp4) eller inferior vena cava, eller har hjerteinvolvering av HCC basert på bildediagnostikk.
• Hadde encefalopati de siste 6 månedene. Pasienter på rifaximin eller laktulose for å kontrollere sin encefalopati er ikke tillatt.
• Hadde et solid organ eller hematologisk transplantasjon.
• Fikk strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, og annen strålebehandling innen 4 uker, før første dose studiebehandling. Fikk systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.

Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter konsultasjon med BMS/Exelixis eller IND Office. - Har mottatt lokoregional behandling av leveren (TACE, TAE, stråling, radioembolisering eller ablasjon) eller kirurgi i leveren eller andre steder innen 6 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

Mindre operasjoner (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) må ha skjedd minst 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen (syklus 1, dag 1). Pasienter må ha restituert tilstrekkelig (dvs. grad ≤1 eller baseline) fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra enhver intervensjon før behandlingsstart.

• Har en diagnostisert ytterligere malignitet innen 5 år før første dose studiebehandling med unntak av kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden og/eller kurativt resekert in situ livmorhals- og/eller brystkreft.
• Har radiografisk detekterbare (selv om asymptomatiske og/eller tidligere behandlet) metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt, vurdert av lokalt etterforsker og radiologigjennomgang.
• Har en kjent historie med eller tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en historie eller nåværende bevis på en hvilken som helst tilstand, terapi (inkludert dialyse) eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket eller som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele forsøksperioden, etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Eller det er ikke i forsøkspersonens beste å delta, mener behandlende etterforsker.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid, ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 1 år etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har ubehandlet aktiv HBV. Merk: For å kvalifisere for registrering må antiviral behandling for HBV gis i minst 3 måneder før første dose av studiemedikamentet, og HBV-virusmengden må være mindre enn 100 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. De som er på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen. De forsøkspersonene som er anti-HBc (+) og negative for HBsAg, Anti-HBs og HBV viral belastning, trenger ikke HBV-profylakse, men trenger nøye overvåking for reaktivering som beskrevet i avsnitt 5.6.2.
• Har hepatitt C og har mottatt behandling for HCV <4 uker fra oppstart av gjeldende prøvebehandling. Merk: De med ubehandlet HCV og de som fullførte HCV-behandling ≥4 uker med studiebehandlingsstart er kvalifisert.
• Har dobbeltinfeksjon med HBV/HCV eller andre hepatittkombinasjoner ved studiestart.
• Har mottatt en levende eller levende svekket vaksine (f.eks. intranasale influensavaksiner eller FluMist®) innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi (syklus 1, dag 1). Avlivede virusvaksiner brukt til sesonginfluensavaksiner til injeksjon er tillatt.
• Får samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).

Tillatte antikoagulantia er følgende:

1. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
2. Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.

3. Antikoagulering med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 2 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante blødningskomplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten. .

   • Har protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,5 × laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen
   • Har ukontrollert, betydelig, samtidig eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier. ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling. iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose. b. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Tumor som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp. ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose. c. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose. d. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom. e. Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. f. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

Jeg. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. ii. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose. iii. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller -C).

• Hadde større operasjoner (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante, pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.
• Klarer ikke å svelge tabletter.
• Har en tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• Har aktiv alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2) infeksjon.