Badanie II fazy oceniające efekty terapii sekwencyjnej inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) anty-c-MET/VEGFR, kabozantynibem, a następnie przeciwciałem anty-PD-1 (niwolumab) u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, u których doszło do progresji po pierwszym Terapia liniowa

Kryteria przyjęcia

• Jest chętny i zdolny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody na badanie. Zgoda na przyszłe badania biomedyczne jest opcjonalna — osoba badana może uczestniczyć w badaniu głównym bez udziału w przyszłych badaniach biomedycznych.
• Ma potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę HCC (podtypy włóknisto-płytkowy i mieszany raka wątrobowokomórkowego/raka dróg żółciowych nie kwalifikują się) potwierdzone przez patologa w
• Czy choroba raka wątroby w klinice Barcelona (BCLC) w stadium C lub BCLC w stadium B nie podlega terapii lokoregionalnej lub jest oporna na terapię lokoregionalną i nie podlega leczeniu wyleczalnemu (patrz Załącznik 12.8).
• Ma wynik testu wątrobowego A w skali Childa-Pugha w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Ma udokumentowaną obiektywną progresję radiograficzną po co najmniej jednej linii leczenia sorafenibem, lenwatynibem, bewacyzumabem, regorafenibem, ramucyrumabem i inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym niwolumabem, atezolizumabem, pembrolizumabem, ipilimumabem, awelumabem, durwalumabem i tremelimumabem lub miał nietolerancję na sorafenib, lenwatynib , regorafenib, bewacyzumab lub ramucyrumab.
• Ma mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1, co potwierdził radiolog MD Anderson.

Docelowe zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

• Pacjenci z przewlekłym, nieleczonym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) są dopuszczeni. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
• Ma stan sprawności 0 lub 1 według skali stanu sprawności Grupy Eastern Cooperative Oncology Group w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Ma odpowiednią funkcję narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Ma ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (w przypadku kobiet) w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1) (kobiety w wieku rozrodczym). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

• Pojedyncza metoda (dopuszczalna jest jedna z poniższych):

  • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
  • wazektomia partnera płci żeńskiej
  • pręt antykoncepcyjny wszczepiony w skórę

• Metoda łączona (wymaga użycia dwóch z poniższych):

  • diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być używana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/środkiem plemnikobójczym) kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko kobiety nieródki)
  • gąbka antykoncepcyjna (tylko dla nieródek)
  • prezerwatywa dla mężczyzn lub prezerwatywa dla kobiet (nie można ich używać razem)
  • hormonalny środek antykoncepcyjny: doustna pigułka antykoncepcyjna (tabletka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca wyłącznie progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy krążek antykoncepcyjny lub podskórny środek antykoncepcyjny

• Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana metoda antykoncepcji dla pacjentki.

  • Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.
  • Spośród pacjentów uznanych za kwalifikujących się, ci, którzy byli leczeni lekami przeciwwirusowymi i wyzdrowieli z COVID-19, muszą przejść dwutygodniowy okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem. Bezobjawowi pacjenci, u których uzyskano wynik pozytywny, muszą pozostać bezobjawowi przez dwa tygodnie przed rozpoczęciem kabozantynibu.
  • Musi mieć zmiany kwalifikujące się do biopsji do obowiązkowych biopsji.

Kryteria wyłączenia

• Otrzymał wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
• Uczestniczył (lub obecnie uczestniczy) w badaniu badanego czynnika i otrzymał (lub otrzymuje) badaną terapię, ziołowe/uzupełniające leki doustne lub dożylne, w tym cytotoksyczną, biologiczną lub inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, lub stosował (stosuje) badanego urządzenia, innego niż sorafenib, lenwatynib, bewacyzumab, regorafenib, ramucyrumab i inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, w tym niwolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, awelumab, durwalumab i tremelimumab, w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leczenia. Pacjenci muszą również wyzdrowieć po powiązanej terapii (tj. do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego) oraz po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych jakąkolwiek wcześniejszą terapią.
• Wykluczono u niego działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego po wcześniejszym zastosowaniu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, w tym niwolumabu, atezolizumabu, pembrolizumabu, ipilimumabu, awelumabu, durwalumabu i tremelimumabu i nie mógł kontynuować leczenia.
• Miał krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu w kierunku żylaków przełyku, chyba że takie badanie przesiewowe zostało przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia. Jeśli obecne są żylaki, należy je leczyć zgodnie ze standardami instytucji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Ma ALT >5x górną granicę normy (GGN) w dniu 1 leczenia badanym lekiem.
• Ma stężenie bilirubiny całkowitej >2,0 mg/dl w 1. dniu leczenia w ramach badania.
• Ma klinicznie widoczne wodobrzusze lub encefalopatię lub nieleczone żylaki. Musi przejść górną endoskopię w ciągu 3 miesięcy od badania i być leczony zgodnie z wytycznymi instytucji dotyczącymi żylaków przełyku, aby się kwalifikować.
• Ma inwazję HCC żyły wrotnej w głównej gałęzi wrotnej (Vp4) lub żyle głównej dolnej lub ma zajęcie serca HCC na podstawie badań obrazowych.
• Miał encefalopatię w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Osoby przyjmujące ryfaksyminę lub laktulozę w celu kontrolowania encefalopatii nie są dozwolone.
• Miał lity narząd lub przeszczep hematologiczny.
• Otrzymał radioterapię z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni i jakąkolwiek inną radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Otrzymali ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z BMS/Exelixis lub Biurem IND. -Otrzymał leczenie lokoregionalne wątroby (TACE, TAE, radioterapię, radioembolizację lub ablację) lub operację wątroby lub innego miejsca w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Drobny zabieg chirurgiczny (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) musi mieć miejsce co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1). Pacjenci muszą odpowiednio wyzdrowieć (tj. stopień ≤1 lub poziom wyjściowy) po toksyczności i/lub powikłaniach jakiejkolwiek interwencji przed rozpoczęciem terapii.

• Ma zdiagnozowany dodatkowy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raków szyjki macicy i/lub piersi poddanych resekcji leczniczej in situ.
• Ma wykrywalne radiologicznie (nawet jeśli bezobjawowe i/lub wcześniej leczone) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zgodnie z oceną lokalnego badacza i przeglądem radiologicznym.
• Ma znaną historię lub jakiekolwiek dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne niezakaźne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię (w tym dializy) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania lub mogą zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania, w opinii prowadzącego badacza. Lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie podmiotu, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 1 rok po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Ma nieleczony aktywny HBV. Uwaga: Aby zakwalifikować się do włączenia, należy stosować terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Osoby stosujące aktywną terapię HBV z miano wirusa poniżej 100 IU/ml powinny kontynuować tę samą terapię przez cały okres leczenia badanego leku. Osoby z anty-HBc (+) i ujemne w kierunku HBsAg, anty-HBs i miana wirusa HBV nie wymagają profilaktyki HBV, ale wymagają ścisłego monitorowania pod kątem reaktywacji, jak opisano w części 5.6.2.
• Ma wirusowe zapalenie wątroby typu C i otrzymał leczenie przeciwko HCV <4 tygodnie od rozpoczęcia obecnej terapii próbnej. Uwaga: Kwalifikują się osoby z nieleczonym wirusem HCV i osoby, które ukończyły leczenie HCV ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Ma podwójną infekcję HBV/HCV lub inną kombinacją zapalenia wątroby w momencie włączenia do badania.
• Otrzymał żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę (np. donosową szczepionkę przeciw grypie lub FluMist®) w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii (cykl 1, dzień 1). Dozwolone są szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań.
• Otrzymuje jednocześnie leki przeciwzakrzepowe z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel).

Dozwolone antykoagulanty to:

1. Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
2. Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).

3. Leczenie przeciwzakrzepowe z zastosowaniem terapeutycznych dawek LMWH jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guzem .

   • Czy czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,5 × laboratoryjnej GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
   • Ma niekontrolowaną, poważną, współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca. II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego. iii. Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. B. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Guz naciekający przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka. II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej. C. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. D. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej. mi. Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. F. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

I. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. II. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy. iii. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub -C).

• Przeszli poważną operację (np. operację przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsję przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po pierwszym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.
• Nie jest w stanie połykać tabletek.
• Ma wcześniej stwierdzoną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
• Ma aktywne zakażenie koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV2).