Un estudio de fase II para evaluar los efectos de la terapia secuencial con el inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) anti c-MET/VEGFR, cabozantinib, seguido de un anticuerpo anti-PD-1 (nivolumab) en pacientes con HCC avanzado que progresaron en el primer línea de terapia

Criterios de inclusión

• Está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo. El consentimiento para futuras investigaciones biomédicas es opcional: el sujeto puede participar en el ensayo principal sin participar en futuras investigaciones biomédicas.
• Tiene un diagnóstico histológico o citológico confirmado de CHC (los subtipos fibrolamelar y mixto hepatocelular/colangiocarcinoma no son elegibles) confirmado por un patólogo en
• Tiene enfermedad en estadio C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o enfermedad en estadio B de BCLC no susceptible de terapia locorregional o refractaria a la terapia locorregional y no susceptible de tratamiento curativo (ver Apéndice 12.8).
• Tiene una puntuación hepática Child-Pugh A dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene progresión radiográfica objetiva documentada después de al menos una línea de terapia con sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab e inhibidores del punto de control inmunitario, incluidos nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab y tremelimumab, o tiene intolerancia a sorafenib, lenvatinib , regorafenib, bevacizumab o ramucirumab.
• Tiene una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 según lo confirmado por el radiólogo del MD Anderson.

Las lesiones diana situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

• Se permiten pacientes que tienen el virus de la hepatitis C (VHC) crónico y no tratado. Se ha recuperado al valor inicial o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los EA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
• Tiene un estado funcional de 0 o 1 utilizando la escala de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una función adecuada de los órganos y la médula, según el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene una prueba de embarazo en orina o suero negativa (si es mujer) dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio (Ciclo 1, Día 1) (sujetas mujeres en edad fértil). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados durante el curso del estudio y durante 1 año después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Los métodos anticonceptivos aceptables son los siguientes:

• Método único (uno de los siguientes es aceptable):

  • dispositivo intrauterino (DIU)
  • vasectomía de la pareja masculina de un sujeto femenino
  • varilla anticonceptiva implantada en la piel

• Método combinado (requiere el uso de dos de los siguientes):

  • diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida) capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas)
  • esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas)
  • condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos)
  • anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea

• La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.

  • Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
  • Entre los pacientes considerados elegibles, aquellos que fueron tratados con medicamentos antivirales y se recuperaron de COVID-19 deben someterse a un período de lavado de dos semanas antes de iniciar cabozantinib. Los pacientes asintomáticos que dieron positivo deben permanecer asintomáticos durante dos semanas antes de comenzar con cabozantinib.
  • Debe tener lesiones elegibles para biopsia para biopsias obligatorias.

Criterio de exclusión

• Recibió tratamiento previo con cabozantinib.
• Ha participado (o está participando actualmente) en un estudio de un agente en investigación y recibió (o está recibiendo) la terapia del estudio, medicamentos a base de hierbas/complementarios orales o intravenosos, incluidos citotóxicos, biológicos u otros tratamientos sistémicos contra el cáncer, o usó (está usando) un dispositivo de investigación, que no sea sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab e inhibidores del punto de control inmunitario, incluidos nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab y tremelimumab, dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento. Los sujetos también deben haberse recuperado de la terapia asociada (es decir, hasta un grado ≤1 o inicial) y de los eventos adversos debidos a cualquier terapia anterior.
• Ha desarrollado eventos adversos de grado 3 o superior a partir de inhibidores de puntos de control inmunitarios previos, incluidos nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab y tremelimumab y no pudo continuar con el tratamiento.
• Tuvo sangrado por varices esofágicas o gástricas en los últimos 6 meses. A todos los sujetos se les realizará una prueba de detección de varices esofágicas, a menos que dicha prueba se haya realizado en los últimos 12 meses antes de la primera dosis de tratamiento. Si hay várices, deben tratarse de acuerdo con los estándares institucionales antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Tiene una ALT >5 veces el límite superior normal (ULN) en el Día 1 del tratamiento del estudio.
• Tiene una bilirrubina total >2,0 mg/dl el día 1 del tratamiento del estudio.
• Tiene ascitis o encefalopatía clínicamente aparentes, o várices no tratadas. Debe haberse sometido a una endoscopia superior dentro de los 3 meses posteriores al ensayo y tratado según las pautas institucionales para las varices esofágicas para ser elegible.
• Tiene invasión de CHC de la vena porta en la rama porta principal (Vp4) o en la vena cava inferior, o tiene afectación cardíaca de CHC según las imágenes.
• Tuvo encefalopatía en los últimos 6 meses. No se permiten sujetos que toman rifaximina o lactulosa para controlar su encefalopatía.
• Tuvo un trasplante de órgano sólido o hematológico.
• Recibió radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas y cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Recibió tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con BMS/Exelixis o IND Office. -Ha recibido terapia locorregional en el hígado (TACE, TAE, radiación, radioembolización o ablación) o cirugía en el hígado u otro sitio dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

La cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haberse realizado al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1). Los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente (es decir, Grado ≤1 o línea de base) de la toxicidad y/o complicaciones de cualquier intervención antes de comenzar la terapia.

• Tiene una neoplasia maligna adicional diagnosticada dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con la excepción del carcinoma de células basales de la piel tratado de forma curativa, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el cáncer de cuello uterino y/o de mama resecado de forma curativa in situ.
• Tiene metástasis en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa detectables radiográficamente (incluso si son asintomáticas y/o tratadas previamente) según lo evaluado por el investigador del sitio local y la revisión de radiología.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia (incluida la diálisis) o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo o podría interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, en opinión del investigador tratante. O no está en el mejor interés del sujeto participar, en opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada, amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 1 año después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene VHB activo no tratado. Nota: Para calificar para la inscripción, la terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y la carga viral del VHB debe ser inferior a 100 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las personas que reciben terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio. Aquellos sujetos que son anti-HBc (+) y negativos para HBsAg, Anti-HBs y carga viral del VHB no requieren profilaxis contra el VHB, pero necesitan un seguimiento estrecho para la reactivación como se describe en la Sección 5.6.2.
• Tiene hepatitis C y ha recibido terapia para el VHC <4 semanas desde el inicio de la terapia de prueba actual. Nota: Son elegibles aquellos con VHC no tratado y aquellos que completaron la terapia contra el VHC ≥4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene infección dual con HBV/HCV u otras combinaciones de hepatitis al ingresar al estudio.
• Ha recibido una vacuna viva o atenuada viva (p. ej., vacunas intranasales contra la influenza o FluMist®) dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio (Ciclo 1, Día 1). Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional.
• Está recibiendo anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

1. Se permite la aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
2. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

3. La anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM está permitida en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor. .

   • Tiene tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,5 × el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Tiene una enfermedad no controlada, significativa, intercurrente o reciente que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

a. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves. ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo. iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. Tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica. ii. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis. C. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis. d. Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial. mi. Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. F. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

i. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. ii. Hipotiroidismo no compensado/sintomático. iii. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o -C).

• Se sometió a una cirugía mayor (p. ej., cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF. para determinar la elegibilidad.
• No puede tragar tabletas.
• Tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
• Tiene una infección activa por coronavirus 2 (SARS-CoV2) del síndrome respiratorio agudo severo.