Fázisú vizsgálat az anti-c-MET/VEGFR tirozin-kináz-gátlóval (TKI), a kabozantinibbel, majd ezt követően egy anti-PD-1 antitesttel (nivolumab) végzett szekvenciális terápia hatásainak értékelésére előrehaladott HCC-ben szenvedő betegeknél, akik először haladtak előre vonalterápia

Befogadási kritériumok

• Hajlandó és képes írásos beleegyezését adni a tárgyaláshoz. A jövőbeli orvosbiológiai kutatásokhoz való beleegyezés nem kötelező – az alany részt vehet a fő vizsgálatban anélkül, hogy részt venne a jövőbeni orvosbiológiai kutatásban.
• Szövettani vagy citológiailag megerősített HCC diagnózisa van (fibrolamellaris és kevert hepatocelluláris/kolangiokarcinóma altípusok nem alkalmasak), patológus igazolta
• A Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) C-stádiumú betegsége vagy a BCLC-B-stádiumú betegsége nem alkalmazható lokoregionális terápiára, vagy refrakter a lokoregionális terápiára, és nem alkalmazható gyógyító kezelési megközelítésre (lásd a 12.8. mellékletet).
• Child-Pugh A májpontszáma van a vizsgált gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
• Objektív radiográfiás progressziót dokumentált legalább egy sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab és immunellenőrzési pont-gátlók, köztük nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, lenvatinib, lenvatinib, lenvatinib, vagy hadem into sorvatinii terápia után. , regorafenib, bevacizumab vagy ramucirumab.
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján, amint azt az MD Anderson radiológus megerősítette.

A korábban besugárzott területen elhelyezkedő célléziók akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

• A krónikus, kezeletlen hepatitis C vírusban (HCV) szenvedő betegek engedélyezettek. Visszaállt a kiindulási értékre vagy ≤ Grade 1 CTCAE v5.0 bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
• Teljesítménystátusza 0 vagy 1 a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusz skála alapján a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval rendelkezik, az alábbi laboratóriumi kritériumok mindegyikének teljesítése alapján a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül
• Negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet mutatott (ha nő) a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül (1. ciklus, 1. nap) (termékenykedő korú női alanyok). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 1 évig.

Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek a következők:

• Egyetlen módszer (az alábbiak egyike elfogadható):

  • méhen belüli eszköz (IUD)
  • női alany férfi partnerének vazektómiája
  • a bőrbe ültetett fogamzásgátló rúd

• Kombinációs módszer (az alábbiak közül kettő használatát igényli):

  • membrán spermiciddel (nem használható méhnyak sapkával/spermiciddel együtt) méhnyak sapka spermiciddel (csak nem szült nők)
  • fogamzásgátló szivacs (csak nem szült nők)
  • férfi óvszer vagy női óvszer (együtt nem használható)
  • hormonális fogamzásgátló: orális fogamzásgátló tabletta (ösztrogén/progesztin tabletta vagy csak progesztin tabletta), fogamzásgátló bőrtapasz, hüvelyi fogamzásgátló gyűrű vagy szubkután fogamzásgátló injekció

• Az absztinencia akkor elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlási módszere.

  • Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknél az elmúlt 12 hónapban bármilyen jele volt a menstruációnak, kivéve azokat, akiknél korábban méheltávolítás volt). Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén-kezelés, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.
  • A jogosultnak ítélt betegek közül azoknak, akiket vírusellenes gyógyszerekkel kezeltek és a COVID-19-ből felépültek, kéthetes kiürülési időszakon kell átesni a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt. A pozitív eredményt mutató tünetmentes betegeknek két hétig tünetmentesnek kell lenniük a kabozantinib kezelés megkezdése előtt.
  • A kötelező biopsziákhoz biopsziára alkalmas elváltozásokkal kell rendelkeznie.

Kizárási kritériumok

• Előzetesen kabozantinib kezelést kapott.
• Részt vett (vagy jelenleg vesz részt) egy vizsgált szerrel végzett vizsgálatban, és tanulmányi terápiát, gyógynövényes/kiegészítő orális vagy intravénás gyógyszert kapott (vagy kap) beleértve a citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápiát, vagy alkalmazott (használ) a szorafenib, a lenvatinib, a bevacizumab, a regorafenib, a ramucirumab és az immunkontroll-gátlók, köztük a nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab és tremelimumab kivételével, a kezelés első adagját követő 4 héten belül. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a kapcsolódó terápiából (azaz ≤1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre), valamint a korábbi terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből.
• 3. fokozatú vagy magasabb fokozatú nemkívánatos eseményeket észleltek korábbi immunellenőrzési pont-gátlók, köztük a nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab és tremelimumab hatására, és nem tudta folytatni a kezelést.
• Nyelőcső- vagy gyomorvarikális vérzése volt az elmúlt 6 hónapban. Minden alanyt nyelőcső visszérre szűrnek, kivéve, ha ilyen szűrést végeztek a kezelés első adagja előtti elmúlt 12 hónapban. Ha visszerek jelen vannak, azokat az intézményi standardoknak megfelelően kell kezelni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• A vizsgálati kezelés 1. napján ALT-értéke >5-szöröse a normál érték felső határának (ULN).
• Összes bilirubinszintje >2,0 mg/dl a vizsgálati kezelés 1. napján.
• Klinikailag nyilvánvaló ascites vagy encephalopathia, vagy kezeletlen varixok vannak. A vizsgálattól számított 3 hónapon belül felső endoszkópián kell átesnie, és a nyelőcsővarix intézményi irányelvei szerint kezelni kell.
• Portális véna HCC-inváziója van a fő portálágnál (Vp4) vagy inferior vena cava, vagy a képalkotás alapján a HCC szív érintettsége van.
• Az elmúlt 6 hónapban encephalopathiája volt. Azok az alanyok, akik encephalopathiájuk kezelésére rifaximint vagy laktulózt szednek, nem engedélyezettek.
• Szilárd szerv- vagy hematológiai átültetésen esett át.
• A vizsgálati kezelés első dózisa előtt 2 héten belül sugárterápiát kapott a csontáttétek miatt, és bármilyen más sugárterápiát 4 héten belül. Szisztémás radionuklidkezelésben részesült a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a BMS/Exelixis-szel vagy az IND Office-szal folytatott konzultációt követően engedélyezhető. - A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 6 héten belül lokoregionális májterápiát (TACE, TAE, sugárzás, radioembolizáció vagy abláció) kapott, vagy májműtétet vagy más helyet kapott.

Kisebb műtétnek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell történnie (1. ciklus, 1. nap). Az alanyoknak a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell (azaz ≤1-es fokozatú vagy kiindulási állapot) a toxicitásból és/vagy a szövődményekből.

• További rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 5 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt bőr bazálissejtes karcinómát, a bőr laphámsejtes karcinómáját és/vagy gyógyító úton reszekált in situ méhnyak- és/vagy mellrákot.
• Radiográfiailag kimutatható (még ha tünetmentes és/vagy korábban kezelt is) központi idegrendszeri metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van, a helyi helyszíni vizsgáló és radiológiai áttekintés alapján.
• Ismert intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy bármilyen bizonyítéka van rá.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• A kórelőzményben vagy a jelenlegi bizonyítékokban olyan állapot, terápia (beleértve a dialízist is) vagy laboratóriumi eltérése van, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, vagy zavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt. Vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint az alanynak nem érdeke a részvétel.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes, szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 1 éven belül.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása
• Kezeletlen aktív HBV-je van. Megjegyzés: A beiratkozáshoz a HBV vírusellenes terápiáját legalább 3 hónapig a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt kell végezni, és a HBV vírusterhelésének 100 NE/ml-nél kisebbnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. A 100 NE/ml alatti vírusterhelésű aktív HBV-terápiában részesülőknek ugyanazt a terápiát kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt. Azok az alanyok, akik anti-HBc (+) és negatívak a HBsAg-ra, az Anti-HBs-re és a HBV vírusterhelésre, nem igényelnek HBV profilaxist, de szoros monitorozásra van szükségük a reaktivációhoz az 5.6.2. szakaszban leírtak szerint.
• Hepatitis C-ben szenved, és HCV-kezelésben részesült a jelenlegi vizsgálati terápia kezdete óta < 4 hétig. Megjegyzés: A kezeletlen HCV-ben szenvedők és azok, akik a HCV-kezelést legalább 4 hetes vizsgálati kezelés megkezdésekor fejezték be.
• Kettős HBV/HCV-fertőzése vagy más hepatitis kombinációja van a vizsgálatba való belépéskor.
• Élő vagy élő attenuált vakcinát kapott (pl. intranazális influenza vakcina vagy FluMist®) a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül (1. ciklus, 1. nap). A szezonális influenza elleni vakcinák injekciós beadásaként használt elölt vírus vakcinák megengedettek.
• Orális antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, direkt trombin és Xa faktor gátlókkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél) egyidejűleg véralvadásgátló kezelésben részesül.

A megengedett antikoagulánsok a következők:

1. Alacsony dózisú aszpirin szívprotekció céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) megengedett.
2. Kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek.

3. Az LMWH terápiás dózisú véralvadásgátló alkalmazása engedélyezett agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik stabil LMWH-dózist kapnak legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt. .

   • A protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a parciális tromboplasztin idő (PTT) ≥ 1,5 × a laboratóriumi ULN a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül
   • Ellenőrizetlen, jelentős, időszakos vagy közelmúltbeli betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

a. Szív- és érrendszeri betegségek: i. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok. ii. Kontrollálatlan hipertónia: tartós vérnyomás (BP) > 150 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére. iii. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) az első adag beadása előtt 6 hónapon belül. b. Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak: i. A gyomor-bél traktusba behatoló daganat, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), diverticulitis, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródása vagy a gyomorkivezetés elzáródása. ii. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog az első adag előtt 6 hónapon belül. Megjegyzés: Az első adag beadása előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását. c. Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adagot megelőző 12 héten belül. d. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja. e. Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások. f. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

én. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés. ii. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis. iii. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy -C).

• Nagy műtéten esett át (pl. GI műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 8 héten belül. A nagyobb műtétek teljes sebgyógyulása az első adag előtt 1 hónappal, a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) pedig legalább 10 nappal az első adag előtt be kell, hogy gyógyuljon. Azok az alanyok, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak korábbi műtétekből, nem vehetők igénybe.
• A Fridericia képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervallum > 500 ms/EKG a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.
• Nem képes lenyelni a tablettákat.
• Korábban azonosított allergiája vagy túlérzékenysége van a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben.
• Aktív, súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV2) fertőzése van.