1차 암으로 진행한 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 항 c-MET/VEGFR 티로신 키나제 억제제(TKI), 카보잔티닙, 항 PD-1 항체(니볼루맙) 순차 요법의 효과를 평가하기 위한 2상 연구 라인테라피

포함 기준

• 임상시험에 대한 서면 동의서를 제공할 의향과 능력이 있습니다. 미래 생의학 연구에 대한 동의는 선택 사항입니다. 피험자는 미래 생의학 연구에 참여하지 않고 주요 시험에 참여할 수 있습니다.
• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 HCC 진단이 있음(섬유층판 및 혼합 간세포/담관암 하위 유형은 적합하지 않음)
• 바르셀로나 클리닉 간암(BCLC) C기 질환 또는 BCLC B기 질환이 국소 요법에 적합하지 않거나 국소 요법에 불응하고 근치적 치료 접근법에 적합하지 않습니다(부록 12.8 참조).
• 연구 약물의 첫 투여 7일 이내에 Child-Pugh A 간 점수를 가짐.
• 소라페닙, 렌바티닙, 베바시주맙, 레고라페닙, 라무시루맙 및 니볼루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 트레멜리무맙을 포함한 면역 체크포인트 억제제를 사용한 최소 1회 요법 후 객관적인 방사선학적 진행이 문서화되었거나 소라페닙, 렌바티닙에 내약성이 없었습니다. , 레고라페닙, 베바시주맙 또는 라무시루맙.
• MD Anderson 방사선 전문의가 확인한 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다.

이전에 조사된 영역에 위치한 표적 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.

• 치료받지 않은 만성 C형 간염 바이러스(HCV) 환자는 허용됩니다. AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고/않거나 보조 요법에서 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 ≤ 1등급 CTCAE v5.0으로 회복됨.
• 연구 약물의 첫 투여 후 7일 이내에 Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 척도를 사용하여 수행 상태가 0 또는 1입니다.
• 연구 치료제의 첫 번째 투약 전 7일 이내에 다음 실험실 기준을 모두 충족하는 것을 기반으로 적절한 장기 및 골수 기능을 가짐
• 연구 약물의 첫 번째 용량(주기 1, 1일)을 받기 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 테스트(여성의 경우) 음성을 나타냅니다(가임 여성 피험자). 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
• 성적으로 활동적인 가임 피험자와 그들의 파트너는 연구 과정 동안 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 1년 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

허용되는 피임 방법은 다음과 같습니다.

• 단일 방법(다음 중 하나가 허용됨):

  • 자궁 내 장치(IUD)
  • 여성 대상자의 남성 파트너의 정관 절제술
  • 피부에 이식된 피임봉

• 조합 방법(다음 중 두 가지를 사용해야 함):

  • 살정제 함유 격막(경부 캡/살정제와 함께 사용할 수 없음) 살정제가 함유된 자궁경부 캡(무산부 여성만 해당)
  • 피임 스펀지(무산부 여성 전용)
  • 남성용 콘돔 또는 여성용 콘돔(함께 사용할 수 없음)
  • 호르몬 피임약: 경구 피임약(에스트로겐/프로게스틴 알약 또는 프로게스틴 단독 알약), 피임 피부 패치, 질 피임 링 또는 피하 피임 주사

• 금욕이 일반적인 생활 방식이고 피험자가 선호하는 피임 방법인 경우 금욕이 허용됩니다.

  • 가임 여성 피험자는 스크리닝 시 임신하지 않아야 합니다. 가임 여성은 임신할 수 있는 폐경 전 여성(즉, 이전에 자궁 절제술을 받은 여성을 제외하고 지난 12개월 동안 월경의 증거가 있는 여성)으로 정의됩니다. 그러나 무월경이 이전의 화학 요법, 항에스트로겐, 저체중, 난소 억제 또는 기타 이유로 인한 것일 가능성이 있는 경우 12개월 이상 무월경인 여성은 여전히 ​​가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
  • 자격이 있는 것으로 간주되는 환자 중 항바이러스 약물 치료를 받고 COVID-19에서 회복된 환자는 카보잔티닙을 시작하기 전에 2주간의 휴약 기간을 거쳐야 합니다. 양성 반응을 보인 무증상 환자는 카보잔티닙을 시작하기 전에 2주 동안 무증상 상태를 유지해야 합니다.
  • 필수 생검을 위한 생검 적격 병변이 있어야 합니다.

제외 기준

• 이전에 카보잔티닙으로 치료를 받았습니다.
• 시험약의 연구에 참여했거나 현재 참여 중이며 연구 요법, 세포독성, 생물학적 또는 기타 전신 항암 요법을 포함한 약초/보완 경구 또는 IV 약물을 받았거나 받고 있거나 사용 중입니다. 소라페닙, 렌바티닙, 베바시주맙, 레고라페닙, 라무시루맙 및 니볼루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙을 포함한 면역관문억제제를 제외한 조사 장치를 첫 번째 치료 용량 4주 이내에 피험자는 또한 관련 치료(즉, 등급 ≤1 또는 기준선) 및 이전 치료로 인한 부작용으로부터 회복되어야 합니다.
• 니볼루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙을 포함한 이전 면역관문억제제로부터 3등급 이상의 이상반응이 발생하여 치료를 지속할 수 없는 경우 제외.
• 지난 6개월 이내에 식도 또는 위정맥류 출혈이 있었다. 첫 번째 치료 투여 전 지난 12개월 동안 이러한 선별 검사가 수행되지 않은 경우, 모든 피험자는 식도 정맥류에 대해 선별 검사를 받게 됩니다. 정맥류가 있는 경우, 연구 치료를 시작하기 전에 제도적 기준에 따라 치료해야 합니다.
• 연구 치료 제1일에 ALT >5x 정상 상한치(ULN)를 갖는다.
• 연구 치료 제1일에 총 빌리루빈 >2.0 mg/dL을 가짐.
• 임상적으로 명백한 복수 또는 뇌병증이 있거나 치료되지 않은 정맥류가 있습니다. 임상시험으로부터 3개월 이내에 상부 내시경 검사를 받고 식도 정맥류에 대한 제도적 지침에 따라 치료를 받아야 합니다.
• 주문맥 가지(Vp4) 또는 하대정맥에 문맥 간세포 침범이 있거나 영상에 기반한 간세포암종의 심장 침범이 있습니다.
• 지난 6개월 동안 뇌병증이 있었습니다. 뇌병증을 조절하기 위해 리팍시민 또는 락툴로스를 복용하는 피험자는 허용되지 않습니다.
• 고형 장기 또는 혈액 이식을 받았습니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내에 뼈 전이에 대한 방사선 요법을 받았고, 4주 이내에 다른 방사선 요법을 받았습니다. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종으로 전신 치료를 받았습니다. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 면역결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다.

생리적 용량의 코르티코스테로이드 사용은 BMS/Exelixis 또는 IND Office와 상의한 후 승인될 수 있습니다. -연구 약물의 첫 번째 투여 전 6주 이내에 간에 국소 치료(TACE, TAE, 방사선, 방사선색전술 또는 절제술) 또는 간 또는 다른 부위에 대한 수술을 받은 적이 있습니다.

경미한 수술(예: 단순 절제, 발치)은 연구 치료제의 첫 번째 투여(주기 1, 1일) 최소 7일 전에 발생해야 합니다. 피험자는 요법을 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게(즉, 등급 ≤1 또는 기준선) 회복되어야 합니다.

• 근치적으로 치료된 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 및/또는 근치적으로 제자리 자궁경부암 및/또는 유방암을 제외하고 연구 치료의 첫 번째 투여 전 5년 이내에 진단된 추가 악성 종양이 있습니다.
• 방사선학적으로 검출 가능한(무증상 및/또는 이전에 치료를 받은 경우에도) 중추 신경계 전이 및/또는 현지 현장 조사관 및 방사선 검토에 의해 평가된 암종성 수막염이 있습니다.
• 간질성 폐 질환 또는 활동성 비감염성 폐렴의 알려진 병력 또는 증거가 있는 경우.
• 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 치료 조사자의 의견에 따라 시험 결과를 혼란스럽게 만들거나 전체 시험 기간 동안 피험자의 참여를 방해할 수 있는 상태, 치료(투석 포함) 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있습니다. 또는 치료 조사자의 의견으로는 참여하는 것이 피험자에게 최선의 이익이 되지 않습니다.
• 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
• 스크리닝 방문부터 시험 치료의 마지막 투약 후 1년까지 시험의 예상 기간 내에 임신, 모유 수유 또는 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상됩니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체)의 알려진 병력이 있는 경우
• 치료되지 않은 활성 HBV가 있습니다. 참고: 등록 자격을 얻으려면 HBV에 대한 항바이러스 요법을 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 3개월 동안 제공해야 하며 HBV 바이러스 수치는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 100 IU/mL 미만이어야 합니다. 바이러스 부하가 100 IU/mL 미만인 활성 HBV 요법을 받는 사람은 연구 치료 기간 동안 동일한 요법을 유지해야 합니다. 항-HBc(+)이고 HBsAg, 항-HBs 및 HBV 바이러스 부하에 대해 음성인 피험자는 HBV 예방이 필요하지 않지만 섹션 5.6.2에 설명된 대로 재활성화에 대한 면밀한 모니터링이 필요합니다.
• C형 간염이 있고 현재 시험 요법 시작으로부터 <4주에 HCV에 대한 요법을 받았습니다. 참고: 치료되지 않은 HCV 환자 및 연구 치료 시작 ≥4주 동안 HCV 치료를 완료한 사람들이 자격이 있습니다.
• 연구 시작 시 HBV/HCV 또는 기타 간염 조합에 이중 감염이 있습니다.
• 계획된 연구 요법 시작(주기 1, 1일) 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신(예: 비강내 인플루엔자 백신 또는 FluMist®)을 접종받았습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신에 사용되는 사멸 바이러스 백신은 허용됩니다.
• 경구 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 및 인자 Xa 억제제) 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제를 투여받고 있습니다.

허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

1. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따라)이 허용됩니다.
2. 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)은 허용됩니다.

3. 치료 용량의 LMWH를 사용한 항응고는 알려진 뇌 전이가 없고 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 2주 동안 LMWH의 안정적인 용량을 유지하고 항응고 요법 또는 종양으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 피험자에게 허용됩니다. .

   • 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) ≥ 1.5 × 실험실 ULN이 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 있음
   • 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어할 수 없거나 중대한, 간헐적 또는 최근 질병이 있습니다.

ㅏ. 심혈관 장애: i. 울혈성 심부전 New York Heart Association Class 3 또는 4, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥. ii. 조절되지 않는 고혈압은 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 150mmHg 수축기 또는 > 100mmHg 확장기로 정의됩니다. iii. 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증)이 최초 투여 전 6개월 이내에 발생했습니다. 비. 천공 또는 누공 형성 위험이 높은 것을 포함한 위장관(GI) 장애: i. 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상이 있는 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 급성 췌관 또는 총담관 폐쇄 또는 위출구 폐쇄. ii. 첫 투여 전 6개월 이내에 복부 누공, 위장관 천공, 장폐색 또는 복강내 농양. 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다. 씨. 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈 또는 첫 번째 투여 전 12주 이내에 상당한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력. 디. 공동화 폐 병변 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후. 이자형. 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변. 에프. 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애.

나. 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절. ii. 비보상/증상성 갑상선기능저하증. iii. 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 -C).

• 연구 치료제의 첫 투여 전 8주 이내에 대수술(예: 위장관 수술, 뇌 전이 제거 또는 생검)을 받은 자. 대수술로 인한 완전한 상처 치유는 최초 투여 1개월 전, 경미한 수술(예: 단순 절제, 발치)로 인한 상처 치유는 최초 투여 최소 10일 전에 이루어져야 합니다. 임상적으로 관련이 있고 이전 수술로 인한 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 Fridericia 공식(QTcF) > 심전도(ECG)당 500ms로 계산된 수정된 QT 간격을 가집니다(https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). 참고: 단일 ECG가 절대값 > 500ms의 QTcF를 표시하는 경우 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 가지 연속 결과의 평균이 사용됩니다. 자격을 결정하기 위해.
• 정제를 삼킬 수 없습니다.
• 연구 치료 제제의 성분에 대해 이전에 확인된 알레르기 또는 과민증이 있음.
• 활동성 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV2) 감염이 있습니다.