Исследование фазы II для оценки эффектов последовательной терапии ингибитором тирозинкиназы (TKI) против c-MET/VEGFR (TKI), кабозантинибом, с последующим введением антитела против PD-1 (ниволумаб) у пациентов с запущенным ГЦК, прогрессировавшим на первом этапе лечения. Линейная терапия

Критерии включения

• Желает и может дать письменное информированное согласие на исследование. Согласие на будущие биомедицинские исследования не является обязательным — субъект может участвовать в основном испытании, не участвуя в будущих биомедицинских исследованиях.
• Имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ГЦК (фиброламеллярный и смешанный подтипы гепатоцеллюлярной/холангиокарциномы не подходят), подтвержденный патологоанатомом в
• Имеет рак печени в Барселоне (BCLC) стадии C или BCLC стадии B, не поддающийся локорегионарной терапии или рефрактерный к локорегионарной терапии и не поддающийся радикальному лечению (см. Приложение 12.8).
• Имеет оценку печени по шкале Чайлд-Пью А в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Задокументировано объективное рентгенологическое прогрессирование по крайней мере после одной линии терапии сорафенибом, ленватинибом, бевацизумабом, регорафенибом, рамуцирумабом и ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, включая ниволумаб, атезолизумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, авелумаб, дурвалумаб и тремелимумаб, или имелась непереносимость сорафениба, ленватиниба , регорафениб, бевацизумаб или рамуцирумаб.
• Имеет поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1, подтвержденное радиологом MD Anderson.

Целевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

• Допускаются пациенты с хроническим нелеченным вирусом гепатита С (ВГС). Восстановился до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Имеет статус эффективности 0 или 1 по шкале статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет адекватную функцию органов и костного мозга на основании соответствия всем следующим лабораторным критериям в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность (если женщина) в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата (Цикл 1, День 1) (женщины детородного возраста). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование принятых с медицинской точки зрения методов контрацепции в ходе исследования и в течение 1 года после приема последней дозы исследуемого препарата.

Приемлемые методы контрацепции следующие:

• Одиночный метод (допустим один из следующих):

  • внутриматочная спираль (ВМС)
  • вазэктомия партнера-мужчины субъекта женского пола
  • противозачаточный стержень, имплантированный в кожу

• Комбинированный метод (требуется использование двух из следующих):

  • диафрагма со спермицидом (нельзя использовать вместе с цервикальным колпачком/спермицидом) цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин)
  • противозачаточная губка (только для нерожавших женщин)
  • мужской презерватив или женский презерватив (нельзя использовать вместе)
  • гормональные контрацептивы: пероральные противозачаточные таблетки (таблетки с эстрогеном/прогестином или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная инъекция контрацептива

• Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для субъекта.

  • Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.
  • Среди пациентов, которые считаются подходящими, те, кто лечился противовирусными препаратами и выздоровел от COVID-19, должны пройти двухнедельный период вымывания перед началом приема кабозантиниба. Бессимптомные пациенты с положительным результатом теста должны оставаться бессимптомными в течение двух недель до начала приема кабозантиниба.
  • Должны быть поражения, пригодные для биопсии, для обязательной биопсии.

Критерий исключения

• Ранее получал лечение кабозантинибом.
• Участвовал (или в настоящее время участвует) в исследовании исследуемого агента и получал (или получает) исследуемую терапию, травяные/дополнительные пероральные или внутривенные лекарственные средства, включая цитотоксическую, биологическую или другую системную противораковую терапию, или использовал (применяет) устройства для исследования, кроме сорафениба, ленватиниба, бевацизумаба, регорафениба, рамуцирумаба и ингибиторов иммунных контрольных точек, включая ниволумаб, атезолизумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, авелумаб, дурвалумаб и тремелимумаб, в течение 4 недель после первой дозы лечения. Субъекты также должны были восстановиться после сопутствующей терапии (т. е. до степени ≤1 или исходного уровня) и от нежелательных явлений, связанных с любой предшествующей терапией.
• Исключаются нежелательные явления 3-й степени или выше от предшествующих ингибиторов иммунных контрольных точек, включая ниволумаб, атезолизумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, авелумаб, дурвалумаб и тремелимумаб, и которые не могут продолжать лечение.
• Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 мес. Все субъекты будут проходить скрининг на наличие варикозного расширения вен пищевода, если только такой скрининг не проводился в течение последних 12 месяцев до первой дозы лечения. Если варикоз присутствует, его следует лечить в соответствии с установленными стандартами до начала исследуемого лечения.
• Имеет уровень АЛТ >5x верхней границы нормы (ВГН) в 1-й день исследуемого лечения.
• Общий билирубин > 2,0 мг/дл в 1-й день исследуемого лечения.
• Имеет клинически выраженный асцит или энцефалопатию, или нелеченый варикоз. Для участия в исследовании необходимо пройти эндоскопию верхних отделов пищевода в течение 3 месяцев после испытания и пройти лечение в соответствии с руководящими принципами учреждения по поводу варикозного расширения вен пищевода.
• Наличие инвазии ГЦК воротной вены в главную ветвь воротной вены (Vp4) или нижнюю полую вену или наличие ГЦР в сердце на основании визуализации.
• Перенесла энцефалопатию в течение последних 6 мес. Субъекты, принимающие рифаксимин или лактулозу для контроля энцефалопатии, не допускаются.
• Имела цельный орган или гематологическую трансплантацию.
• Получали лучевую терапию по поводу метастазов в кости в течение 2 недель и любую другую лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Получал системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.

Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с BMS/Exelixis или IND Office. - Получил локорегионарную терапию печени (ТАХЭ, ТАЭ, облучение, радиоэмболизация или абляция) или хирургическое вмешательство на печени или другом участке в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Небольшие хирургические вмешательства (например, простое иссечение, удаление зуба) должны быть проведены не менее чем за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1). Субъекты должны адекватно восстановиться (т.е. степень ≤1 или исходный уровень) от токсичности и/или осложнений от любого вмешательства до начала терапии.

• Имеет диагностированное дополнительное злокачественное новообразование в течение 5 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением радикально вылеченной базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально резецированного рака шейки матки и/или молочной железы.
• Имеются рентгенологически обнаруживаемые (даже если они бессимптомны и/или ранее лечились) метастазы в центральной нервной системе и/или карциноматозный менингит, по оценке местного исследователя и радиолога.
• Имеются в анамнезе или какие-либо признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• По мнению лечащего исследователя, имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии (включая диализ) или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию субъекта на протяжении всего исследования. Или, по мнению лечащего исследователя, участие не в интересах испытуемого.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность, кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 1 года после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет нелеченый активный ВГВ. Примечание. Чтобы претендовать на зачисление, противовирусная терапия ВГВ должна проводиться как минимум за 3 месяца до первой дозы исследуемого препарата, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл до первой дозы исследуемого препарата. Те, кто проходит активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны оставаться на той же терапии на протяжении всего исследуемого лечения. Субъекты с анти-HBc (+) и отрицательными по HBsAg, анти-HBs и вирусной нагрузке HBV не нуждаются в профилактике ВГВ, но нуждаются в тщательном наблюдении за реактивацией, как описано в Разделе 5.6.2.
• Больной гепатитом С и получавший лечение от ВГС менее 4 недель с начала текущей пробной терапии. Примечание. Право на участие имеют пациенты с нелеченым ВГС и лица, завершившие терапию ВГС в течение ≥4 недель до начала исследуемого лечения.
• Имеет двойную инфекцию HBV/HCV или другие комбинации гепатитов на момент включения в исследование.
• Получил живую или живую аттенуированную вакцину (например, интраназальные противогриппозные вакцины или FluMist®) в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии (цикл 1, день 1). Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций.
• Получает сопутствующую антикоагулянтную терапию пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель).

Разрешенными антикоагулянтами являются:

1. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
2. Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

3. Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата и не имевших клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью. .

   • Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≥ 1,5 × лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
   • Имеет неконтролируемое, серьезное, интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

а. Сердечно-сосудистые расстройства: I. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии. II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение. III. Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы. б. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: i. Опухоль, прорастающая в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка. II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой. в. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы. д. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания. е. Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды. ф. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

я. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. II. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз. III. Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой степени (классы B или -C по шкале Чайлд-Пью).

• Перенес серьезную хирургическую операцию (например, операцию на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсию метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, удаление зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.
• Не может глотать таблетки.
• Имеет ранее выявленную аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лечебных составов.
• Имеет активную инфекцию коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV2).