Um estudo de fase II para avaliar os efeitos da terapia sequencial com o inibidor anti-c-MET/VEGFR da tirosina quinase (TKI), Cabozantinibe, seguido por um anticorpo anti-PD-1 (nivolumabe) em pacientes com CHC avançado que progrediram no primeiro terapia de linha

Critério de inclusão

• Está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo. O consentimento para pesquisa biomédica futura é opcional - o sujeito pode participar do estudo principal sem participar da pesquisa biomédica futura.
• Tem um diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de CHC (subtipos hepatocelulares/colangiocarcinoma fibrolamelares e mistos não são elegíveis) confirmado por um patologista em
• Tem doença de estágio C de câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC) ou doença de estágio B de BCLC não passível de terapia locorregional ou refratária à terapia locorregional e não passível de uma abordagem de tratamento curativo (consulte o Apêndice 12.8).
• Tem um escore de fígado Child-Pugh A dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem progressão radiográfica objetiva documentada após pelo menos uma linha de terapia com sorafenibe, lenvatinibe, bevacizumabe, regorafenibe, ramucirumabe e inibidores do checkpoint imunológico, incluindo nivolumabe, atezolizumabe, pembrolizumabe, ipilimumabe, avelumabe, durvalumabe e tremelimumabe, ou teve intolerância a sorafenibe, lenvatinibe , regorafenibe, bevacizumabe ou ramucirumabe.
• Tem doença mensurável com base em RECIST 1.1, conforme confirmado pelo radiologista MD Anderson.

As lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.

• Pacientes com vírus da hepatite C (HCV) crônico e não tratado são permitidos. Recuperou-se da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Tem um status de desempenho de 0 ou 1 usando a escala de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os critérios laboratoriais a seguir dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tem um teste de gravidez de urina ou soro negativo (se mulher) dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo (Ciclo 1, Dia 1) (sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos durante o estudo e por 1 ano após a última dose do tratamento do estudo.

Os métodos de contracepção aceitáveis ​​são os seguintes:

• Método único (um dos seguintes é aceitável):

  • dispositivo intrauterino (DIU)
  • vasectomia do parceiro masculino de uma mulher
  • haste contraceptiva implantada na pele

• Método de combinação (requer o uso de dois dos seguintes):

  • diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida) capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas)
  • esponja anticoncepcional (somente mulheres nulíparas)
  • preservativo masculino ou preservativo feminino (não podem ser usados ​​juntos)
  • anticoncepcional hormonal: pílula anticoncepcional oral (pílula de estrogênio/progestágeno ou pílula só de progestágeno), adesivo cutâneo contraceptivo, anel contraceptivo vaginal ou injeção subcutânea de contraceptivo

• A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e o método contraceptivo preferido para o indivíduo.

  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.
  • Entre os pacientes considerados elegíveis, aqueles que foram tratados com medicamentos antivirais e se recuperaram da COVID-19 devem passar por um período de washout de duas semanas antes do início do cabozantinibe. Os pacientes assintomáticos que testaram positivo devem permanecer assintomáticos por duas semanas antes de iniciar o cabozantinibe.
  • Deve ter lesões elegíveis para biópsia para biópsias obrigatórias.

Critério de exclusão

• Recebeu tratamento prévio com cabozantinibe.
• Participou (ou está participando atualmente) de um estudo de um agente experimental e recebeu (ou está recebendo) a terapia do estudo, medicamentos fitoterápicos/complementares orais ou IV, incluindo terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica, ou usou (está usando) um dispositivo de investigação, exceto sorafenibe, lenvatinibe, bevacizumabe, regorafenibe, ramucirumabe e inibidores do ponto de controle imunológico, incluindo nivolumabe, atezolizumabe, pembrolizumabe, ipilimumabe, avelumabe, durvalumabe e tremelimumabe, dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento. Os indivíduos também devem ter se recuperado da terapia associada (ou seja, para Grau ≤1 ou basal) e de eventos adversos devido a qualquer terapia anterior.
• Desenvolveu eventos adversos de grau 3 ou superior de inibidores de checkpoint imunológico anteriores, incluindo nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab e tremelimumab e não pôde continuar o tratamento são excluídos.
• Teve sangramento varicoso esofágico ou gástrico nos últimos 6 meses. Todos os indivíduos serão rastreados para varizes esofágicas, a menos que tal triagem tenha sido realizada nos últimos 12 meses antes da primeira dose de tratamento. Se houver varizes, elas devem ser tratadas de acordo com os padrões institucionais antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Tem um ALT > 5x limite superior do normal (LSN) no Dia 1 do tratamento do estudo.
• Tem bilirrubina total >2,0 mg/dL no Dia 1 do tratamento do estudo.
• Tem ascite ou encefalopatia clinicamente aparente, ou varizes não tratadas. Deve ter sido submetido a uma endoscopia digestiva alta dentro de 3 meses a partir do estudo e tratado de acordo com as diretrizes institucionais para varizes esofágicas para ser elegível.
• Tem invasão de CHC da veia porta no ramo portal principal (Vp4) ou veia cava inferior, ou tem envolvimento cardíaco de CHC com base em exames de imagem.
• Teve encefalopatia nos últimos 6 meses. Sujeitos em uso de rifaximina ou lactulose para controlar sua encefalopatia não são permitidos.
• Teve órgão sólido ou transplante hematológico.
• Recebeu radioterapia para metástase óssea em 2 semanas e qualquer outra radioterapia em 4 semanas, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Recebeu tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

O uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com BMS/Exelixis ou IND Office. - Recebeu terapia locorregional para o fígado (TACE, TAE, radiação, radioembolização ou ablação) ou cirurgia para o fígado ou outro local dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Os indivíduos devem ter se recuperado adequadamente (ou seja, Grau ≤1 ou linha de base) da toxicidade e/ou complicações de qualquer intervenção antes de iniciar a terapia.

• Tem uma malignidade adicional diagnosticada dentro de 5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma espinocelular da pele e/ou cânceres cervicais e/ou de mama ressecados curativamente in situ.
• Tem metástases do sistema nervoso central detectáveis ​​radiograficamente (mesmo se assintomáticas e/ou previamente tratadas) e/ou meningite carcinomatosa, conforme avaliado pelo investigador local e revisão radiológica.
• Tem um histórico conhecido ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia (incluindo diálise) ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do sujeito durante todo o estudo, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Ou não é do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida, amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 1 ano após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem HBV ativo não tratado. Nota: Para se qualificar para inscrição, a terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, e a carga viral do HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Aqueles em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo. Aqueles indivíduos que são anti-HBc (+) e negativos para HBsAg, Anti-HBs e carga viral de HBV não requerem profilaxia de HBV, mas precisam de monitoramento rigoroso para reativação, conforme descrito na Seção 5.6.2.
• Tem hepatite C e recebeu terapia para HCV <4 semanas desde o início da terapia atual do estudo. Nota: Aqueles com HCV não tratado e aqueles que completaram a terapia HCV ≥4 semanas após o início do tratamento do estudo são elegíveis.
• Tem infecção dupla com HBV/HCV ou outras combinações de hepatite no início do estudo.
• Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada (por exemplo, vacinas intranasais contra influenza ou FluMist®) dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas.
• Está recebendo anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel).

Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

1. A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
2. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixas doses são permitidas.

3. A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor .

   • Tem tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,5 × o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
   • Tem doença descontrolada, significativa, intercorrente ou recente, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

a. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves. ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal. iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose. b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. Tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica. ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose. c. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose. d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida. e. Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. f. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

eu. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. ii. Hipotireoidismo descompensado/sintomático. iii. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou -C).

• Teve cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes e contínuas de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos devem ser realizados dentro de 30 minutos após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.
• É incapaz de engolir comprimidos.
• Tem uma alergia previamente identificada ou hipersensibilidade aos componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Tem infecção ativa por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV2).