Et fase II-studie til evaluering af virkningerne af sekventiel terapi med anti-c-MET/VEGFR-tyrosinkinasehæmmeren (TKI), Cabozantinib, efterfulgt af et anti-PD-1-antistof (Nivolumab) hos patienter med avanceret HCC, der udviklede sig på første- linje terapi

Inklusionskriterier

• Er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget. Samtykke til fremtidig biomedicinsk forskning er valgfri - forsøgspersonen kan deltage i hovedforsøget uden at deltage i fremtidig biomedicinsk forskning.
• Har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HCC (fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinoma subtyper er ikke kvalificerede) bekræftet af en patolog kl.
• Har Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stage-C sygdom eller BCLC Stage-B sygdom, der ikke er modtagelig for lokoregional terapi eller refraktær over for lokoregional terapi og ikke modtagelig for en kurativ behandlingstilgang (se bilag 12.8).
• Har en Child-Pugh A-leverscore inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har dokumenteret objektiv radiografisk progression efter mindst én behandlingslinje med sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab og immun checkpoint-hæmmere, herunder nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab og tremelimumablen over for, eller tremelimumablen over for , regorafenib, bevacizumab eller ramucirumab.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 som bekræftet af MD Anderson-radiologen.

Mållæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.

• Patienter, der har kronisk, ubehandlet hepatitis C-virus (HCV) er tilladt. Er kommet sig til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 ved brug af Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatusskala inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Har en negativ urin- eller serumgraviditetstest (hvis kvinde) inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin (cyklus 1, dag 1) (kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 1 år efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Acceptable præventionsmetoder er som følger:

• Enkeltmetode (en af ​​følgende er acceptabel):

  • intrauterin enhed (IUD)
  • vasektomi af en kvindelig forsøgspersons mandlige partner
  • præventionsstav implanteret i huden

• Kombinationsmetode (kræver brug af to af følgende):

  • membran med spermicid (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/spermicid) cervikal hætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder)
  • svangerskabsforebyggende svamp (kun nulliparøse kvinder)
  • mandligt kondom eller kvindekondom (kan ikke bruges sammen)
  • hormonprævention: p-pille (østrogen/progestin-pille eller p-pille alene), svangerskabsforebyggende hudplaster, vaginal svangerskabsforebyggende ring eller subkutan svangerskabsforebyggende injektion

• Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne præventionsmetode for forsøgspersonen.

  • Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anti-østrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.
  • Blandt de patienter, der anses for at være berettigede, skal de, der blev behandlet med antivirale lægemidler og kom sig fra COVID-19, gennemgå en to-ugers udvaskningsperiode før påbegyndelse af cabozantinib. Asymptomatiske patienter, der er testet positive, skal forblive asymptomatiske i to uger, før de starter med cabozantinib.
  • Skal have biopsi-egnede læsioner for obligatoriske biopsier.

Eksklusionskriterier

• Modtaget tidligere behandling med cabozantinib.
• Har deltaget (eller deltager i øjeblikket) i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget (eller modtager) undersøgelsesterapi, urte-/komplementær oral eller IV-medicin, herunder cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi, eller brugt (bruger) en undersøgelsesudstyr, andet end sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab og immuncheckpoint-hæmmere, herunder nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab og tremelimumab, inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen. Forsøgspersoner skal også være kommet sig fra associeret behandling (dvs. til grad ≤1 eller baseline) og fra bivirkninger på grund af tidligere behandling.
• Har udviklet grad 3 eller højere bivirkninger fra tidligere immuncheckpoint-hæmmere inklusive nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab og tremelimumab og kunne ikke fortsætte behandlingen er udelukket.
• Har haft esophageal eller gastrisk variceal blødning inden for de sidste 6 måneder. Alle forsøgspersoner vil blive screenet for esophageal varicer, medmindre en sådan screening er blevet udført inden for de seneste 12 måneder før første dosis af behandlingen. Hvis varicer er til stede, bør de behandles i overensstemmelse med institutionelle standarder, før undersøgelsesbehandling påbegyndes.
• Har en ALT >5x øvre normalgrænse (ULN) på dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en total bilirubin >2,0 mg/dL på dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Har klinisk tilsyneladende ascites eller encefalopati eller ubehandlede varicer. Skal have gennemgået en øvre endoskopi inden for 3 måneder fra forsøget og behandlet i henhold til institutionelle retningslinjer for esophageal varicer for at være berettiget.
• Har portalvene HCC-invasion ved hovedportalgrenen (Vp4) eller inferior vena cava, eller har hjerteinvolvering af HCC baseret på billeddannelse.
• Havde encefalopati i de sidste 6 måneder. Personer på rifaximin eller lactulose for at kontrollere deres encefalopati er ikke tilladt.
• Havde et solidt organ eller hæmatologisk transplantation.
• Modtog strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, og enhver anden strålebehandling inden for 4 uger, før første dosis af undersøgelsesbehandling. Modtog systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med BMS/Exelixis eller IND Office. - Har modtaget lokoregional behandling af leveren (TACE, TAE, stråling, radioembolisering eller ablation) eller kirurgi i leveren eller et andet sted inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Mindre operationer (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) skal have fundet sted mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (cyklus 1, dag 1). Forsøgspersonerne skal have restitueret sig tilstrækkeligt (dvs. grad ≤1 eller baseline) fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra enhver intervention før påbegyndelse af behandlingen.

• Har en diagnosticeret yderligere malignitet inden for 5 år før første dosis af undersøgelsesbehandling med undtagelse af kurativt behandlet basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og/eller kurativt resekeret in situ livmoderhals- og/eller brystkræft.
• Har radiografisk påviselige (selvom asymptomatiske og/eller tidligere behandlede) metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis som vurderet af lokal investigator og radiologisk gennemgang.
• Har en kendt historie med eller tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelt bevis for en hvilken som helst tilstand, terapi (inklusive dialyse) eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget eller kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, efter den behandlende investigator. Eller det er ikke i forsøgspersonens bedste interesse at deltage, mener den behandlende efterforsker.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid, ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 1 år efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har ubehandlet aktiv HBV. Bemærk: For at kvalificere sig til optagelse skal antiviral behandling for HBV gives i mindst 3 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet, og HBV-virusmængden skal være mindre end 100 IE/ml før første dosis af undersøgelseslægemidlet. De, der er i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml, bør forblive på den samme behandling under hele undersøgelsesbehandlingen. De forsøgspersoner, der er anti-HBc (+) og negative for HBsAg, Anti-HBs og HBV viral load, kræver ikke HBV-profylakse, men har brug for tæt monitorering for reaktivering som beskrevet i afsnit 5.6.2.
• Har hepatitis C og har modtaget behandling for HCV <4 uger fra start af igangværende forsøgsbehandling. Bemærk: Dem med ubehandlet HCV og dem, der fuldførte HCV-behandling ≥4 ugers start på studiebehandlingen, er kvalificerede.
• Har dobbeltinfektion med HBV/HCV eller andre hepatitiskombinationer ved studiestart.
• Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine (f.eks. intranasale influenzavacciner eller FluMist®) inden for 30 dage efter planlagt start af studiebehandlingen (cyklus 1, dag 1). Dræbte virusvacciner anvendt til sæsoninfluenzavacciner til injektion er tilladt.
• Får samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel).

Tilladte antikoagulantia er følgende:

1. Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
2. Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.

3. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren. .

   • Har protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) ≥ 1,5 × laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Har ukontrolleret, betydelig, interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier. ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling. iii. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venøs trombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis. b. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), divertikulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløb. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis. c. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis. d. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom. e. Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar. f. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

jeg. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. ii. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme. iii. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller -C).

• Fik en større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante, igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.
• Kan ikke sluge tabletter.
• Har en tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• Har aktiv alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2) infektion.