Vaiheen II tutkimus anti-c-MET/VEGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI), kabotsantinibillä ja sen jälkeen anti-PD-1-vasta-aineella (nivolumabilla) suoritetun peräkkäisen hoidon vaikutusten arvioimiseksi potilailla, joilla on edennyt HCC ja jotka etenivät ensimmäisen kerran riviterapia

Sisällyttämiskriteerit

• Hän haluaa ja pystyy antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen oikeudenkäyntiä varten. Suostumus tulevaan biolääketieteelliseen tutkimukseen on valinnainen – tutkittava voi osallistua päätutkimukseen osallistumatta Future Biomedical Researchiin.
• Hänellä on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HCC-diagnoosi (fibrolamellaariset ja sekahepatosellulaariset/kolangiokarsinooman alatyypit eivät ole kelvollisia), jonka patologi on vahvistanut klo.
• Onko hänellä Barcelonan Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaiheen C-sairaus tai BCLC-vaiheen B-sairaus, joka ei sovellu lokoregionaaliseen terapiaan tai ei kestä paikallista hoitoa eikä sitä voida soveltaa parantavaan hoitoon (katso liite 12.8).
• Hänellä on Child-Pugh A -maksapistemäärä 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Hänellä on dokumentoitu objektiivinen röntgenkuvaus vähintään yhden sorafenibin, lenvatinibin, bevasitsumabin, regorafenibin, ramusirumabin ja immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien, mukaan lukien nivolumabi, atetsolitsumabi, pembrolitsumabi, ipilimumabi, avelumabi, durvalumabi, lenvatinib to sorafeninile, tai hadb intolimib, jälkeen. , regorafenibi, bevasitsumabi tai ramusirumabi.
• Hänellä on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella, kuten MD Andersonin radiologi on vahvistanut.

Kohdevaurioita, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, pidetään mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.

• Potilaat, joilla on krooninen, hoitamaton hepatiitti C -virus (HCV), ovat sallittuja. On toipunut lähtötasolle tai ≤ asteen 1 CTCAE v5.0 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
• Sen suorituskykytila ​​on 0 tai 1 käyttämällä Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykyasteikkoa 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Sillä on riittävä elinten ja luuytimen toiminta, joka perustuu siihen, että hän täyttää kaikki seuraavat laboratoriokriteerit 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Hänellä on negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti (jos nainen) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista (sykli 1, päivä 1) (hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 1 vuoden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat:

• Yksittäinen menetelmä (jokin seuraavista on hyväksyttävä):

  • kohdunsisäinen laite (IUD)
  • naishenkilön miespuolisen kumppanin vasektomia
  • ehkäisypangas istutettuna ihoon

• Yhdistelmämenetelmä (vaatii kahden seuraavista):

  • pallea spermisidillä (ei voida käyttää yhdessä kohdunkaulan korkin/spermisidin kanssa) kohdunkaulan korkki spermisidillä (vain synnyttämättömät naiset)
  • ehkäisysieni (vain synnyttämättömät naiset)
  • miesten tai naisten kondomi (ei voi käyttää yhdessä)
  • hormonaalinen ehkäisyvalmiste: suun kautta otettava ehkäisypilleri (estrogeeni-/progestiinipilleri tai pelkkä progestiinipilleri), ehkäisylaastari, emättimen ehkäisyrengas tai ihonalainen ehkäisyinjektio

• Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisymenetelmä.

  • Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, pidetään edelleen hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen supressiosta tai muista syistä.
  • Kelpoisiksi katsotuista potilaista, joita hoidettiin viruslääkkeillä ja toipuivat COVID-19:stä, on suoritettava kahden viikon pesujakso ennen kabosantinibihoidon aloittamista. Oireettomien potilaiden, joiden testitulos oli positiivinen, on pysyttävä oireettomina kaksi viikkoa ennen kabosantinibin aloittamista.
  • Pakollisia biopsioita varten on oltava biopsiaan kelvollisia leesioita.

Poissulkemiskriteerit

• Sai aiempaa hoitoa kabosantinibillä.
• on osallistunut (tai osallistuu parhaillaan) tutkimukseen tutkittavalla aineen muu kuin sorafenibi, lenvatinibi, bevasitsumabi, regorafenibi, ramusirumabi ja immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät, mukaan lukien nivolumabi, atetsolitsumabi, pembrolitsumabi, ipilimumabi, avelumabi, durvalumabi ja tremelimumabi, neljän viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta. Potilaiden on myös oltava toipuneet liittyvästä hoidosta (eli asteeseen ≤1 tai lähtötasoon) ja aiemmasta hoidosta johtuvista haittatapahtumista.
• On kehittänyt asteen 3 tai korkeampia haittavaikutuksia aikaisemmista immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjistä, mukaan lukien nivolumabi, atetsolitsumabi, pembrolitsumabi, ipilimumabi, avelumabi, durvalumabi ja tremelimumabi, eikä hoitoa voi jatkaa.
• Sinulla on ollut ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuvuotoa viimeisen 6 kuukauden aikana. Kaikki koehenkilöt seulotaan ruokatorven suonikohjujen varalta, ellei tällaista seulonta ole tehty viimeisten 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä hoitoannosta. Jos suonikohjuja esiintyy, ne tulee hoitaa laitosstandardien mukaisesti ennen tutkimushoidon aloittamista.
• ALT-arvo on > 5x normaalin yläraja (ULN) tutkimushoidon päivänä 1.
• Sen kokonaisbilirubiini > 2,0 mg/dl tutkimushoidon päivänä 1.
• Hänellä on kliinisesti ilmeinen askites tai enkefalopatia tai hoitamaton suonikohju. Sinun on täytynyt tehdä yläendoskopia 3 kuukauden kuluessa kokeesta ja hoidettu laitoksen ohjeiden mukaisesti, jotta ruokatorven suonikohjut ovat kelvollisia.
• Hänellä on porttilaskimon HCC-invaasio portaalin päähaarassa (Vp4) tai alemmassa onttolaskimossa, tai hänellä on HCC:n vaikutus sydämeen kuvantamisen perusteella.
• Oli enkefalopatia viimeisen 6 kuukauden aikana. Koehenkilöt, jotka käyttävät rifaksimiinia tai laktuloosia enkefalopatiansa hallintaan, eivät ole sallittuja.
• Oli kiinteä elin tai hematologinen siirto.
• Sai sädehoitoa luun etäpesäkkeisiin 2 viikon sisällä ja mitä tahansa muuta sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Sai systeemisen radionuklidihoidon 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.

Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö voidaan hyväksyä kuultuaan BMS/Exelixisin tai IND Officen kanssa. - on saanut paikallista maksahoitoa (TACE, TAE, säteily, radioembolisaatio tai ablaatio) tai leikkaus maksaan tai muuhun kohtaan 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

Pienen leikkauksen (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) on täytynyt tapahtua vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (sykli 1, päivä 1). Koehenkilöiden on oltava toipuneet riittävästi (eli aste ≤ 1 tai lähtötaso) toksisuudesta ja/tai komplikaatioista minkä tahansa toimenpiteen aikana ennen hoidon aloittamista.

• Hänellä on diagnosoitu lisäpahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai parantavasti in situ resekoitua kohdunkaulan ja/tai rintasyöpää.
• Hänellä on radiografisesti havaittavissa olevia (vaikka oireettomia ja/tai aiemmin hoidettuja) keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta paikallisen tutkijan ja radiologian arvioiden mukaan.
• Hänellä on tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen ei-tarttuva keuhkotulehdus tai hänellä on todisteita siitä.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta (mukaan lukien dialyysi) tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa häiritä tutkimuksen tuloksia tai häiritä koehenkilön osallistumista tutkimuksen koko ajan, hoitavan tutkijan mielestä. Tai osallistuminen ei ole tutkittavan edun mukaista, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana, imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä yhden vuoden ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet)
• Hänellä on hoitamaton aktiivinen HBV. Huomautus: HBV:n antiviraalista hoitoa on annettava vähintään 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ja HBV-viruskuorman on oltava alle 100 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, jotta he voivat osallistua mukaan. Aktiivista HBV-hoitoa saavien, joiden viruskuorma on alle 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan. Koehenkilöt, jotka ovat anti-HBc (+) ja negatiiviset HBsAg:n, Anti-HBs:n ja HBV-viruskuorman suhteen, eivät vaadi HBV:n estohoitoa, mutta tarvitsevat tiivistä seurantaa uudelleenaktivaatiota varten, kuten kohdassa 5.6.2 kuvataan.
• Hänellä on C-hepatiitti ja hän on saanut HCV-hoitoa < 4 viikkoa nykyisen koehoidon aloittamisesta. Huomautus: Ne, joilla on hoitamaton HCV, ja ne, jotka ovat saaneet HCV-hoidon päätökseen vähintään 4 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta, ovat kelvollisia.
• Hänellä on kaksoisinfektio HBV/HCV:n tai muiden hepatiittiyhdistelmien kanssa tutkimukseen tullessa.
• Hän on saanut elävän tai heikennetyn rokotteen (esim. intranasaaliset influenssarokotteet tai FluMist®) 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta (sykli 1, päivä 1). Tapetut virusrokotteet, joita käytetään kausi-influenssarokotteisiin ruiskeena, ovat sallittuja.
• Hän saa samanaikaisesti antikoagulanttia oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijä Xa:n estäjien) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa.

Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

1. Pieni annos aspiriinia sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) on sallittu.
2. Pienet molekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat sallittuja.

3. Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla on sallittu henkilöillä, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta. .

   • Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on ≥ 1,5 × laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
   • Hänellä on hallitsematon, merkittävä, väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

a. Sydän- ja verisuonihäiriöt: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt. ii. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta. iii. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. b. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski: i. Ruoansulatuskanavaan tunkeutuva kasvain, aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus, akuutti haimatulehdus, akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos. ii. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta. c. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. d. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus. e. Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä. f. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

i. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma. ii. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta. iii. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai -C).

• Oli suuri leikkaus (esim. maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä, jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
• Korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) laskettuna > 500 ms EKG:tä kohti 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Ei pysty nielemään tabletteja.
• Hänellä on aiemmin todettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
• Hänellä on aktiivinen vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV2) -infektio.