Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirkungen einer sequenziellen Therapie mit dem Anti-c-MET/VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), Cabozantinib, gefolgt von einem Anti-PD-1-Antikörper (Nivolumab) bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, Linientherapie

Einschlusskriterien

• Ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben. Die Zustimmung zu Future Biomedical Research ist optional – der Proband kann an der Hauptstudie teilnehmen, ohne an Future Biomedical Research teilzunehmen.
• Hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von HCC (fibrolamelläre und gemischte hepatozelluläre / Cholangiokarzinom-Subtypen sind nicht förderfähig), bestätigt von einem Pathologen bei
• Hat Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium-C-Erkrankung oder BCLC-Stadium-B-Erkrankung, die für eine lokoregionale Therapie nicht zugänglich oder refraktär für eine lokoregionäre Therapie und nicht für einen kurativen Behandlungsansatz geeignet ist (siehe Anhang 12.8).
• Hat innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Child-Pugh-A-Leber-Score.
• Hat dokumentierte objektive radiologische Progression nach mindestens einer Therapielinie mit Sorafenib, Lenvatinib, Bevacizumab, Regorafenib, Ramucirumab und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich Nivolumab, Atezolizumab, Pembrolizumab, Ipilimumab, Avelumab, Durvalumab und Tremelimumab, oder hatte eine Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib, Lenvatinib , Regorafenib, Bevacizumab oder Ramucirumab.
• Hat eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1, wie vom MD Anderson-Radiologen bestätigt.

Zielläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

• Patienten mit chronischem, unbehandeltem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind zugelassen. Hat sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 erholt, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
• Hat einen Leistungsstatus von 0 oder 1 unter Verwendung der Leistungsstatusskala der Eastern Cooperative Oncology Group innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (falls weiblich) innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation (Zyklus 1, Tag 1) (weibliche Probanden im gebärfähigen Alter). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 1 Jahr nach der letzten Dosis der Studienbehandlung medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden.

Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt:

• Einzelmethode (eine der folgenden ist akzeptabel):

  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Vasektomie des männlichen Partners einer weiblichen Versuchsperson
  • Verhütungsstäbchen, das in die Haut implantiert wird

• Kombinationsmethode (erfordert die Verwendung von zwei der folgenden):

  • Diaphragma mit Spermizid (nicht in Verbindung mit Portiokappe/Spermizid verwendbar) Portiokappe mit Spermizid (nur Nulliparae)
  • Verhütungsschwamm (nur Nulliparae)
  • Kondom für Männer oder Frauen (können nicht zusammen verwendet werden)
  • Hormonelles Verhütungsmittel: orale Verhütungspille (Östrogen/Gestagen-Pille oder reine Gestagen-Pille), Verhütungspflaster, vaginaler Verhütungsring oder subkutane Verhütungsspritze

• Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.

  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.
  • Unter den Patienten, die als geeignet gelten, müssen diejenigen, die mit antiviralen Medikamenten behandelt wurden und sich von COVID-19 erholt haben, vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib eine zweiwöchige Auswaschphase durchlaufen. Asymptomatische Patienten, die positiv getestet wurden, müssen zwei Wochen lang asymptomatisch bleiben, bevor sie mit Cabozantinib beginnen.
  • Für obligatorische Biopsien müssen biopsiegeeignete Läsionen vorhanden sein.

Ausschlusskriterien

• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib.
• Hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen (oder nimmt derzeit teil) und erhielt (oder erhält) eine Studientherapie, pflanzliche/ergänzende orale oder intravenöse Medizin, einschließlich zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Antikrebstherapie, oder verwendet (verwendet) eine Prüfgerät, außer Sorafenib, Lenvatinib, Bevacizumab, Regorafenib, Ramucirumab und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich Nivolumab, Atezolizumab, Pembrolizumab, Ipilimumab, Avelumab, Durvalumab und Tremelimumab, innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis. Die Probanden müssen sich auch von der assoziierten Therapie (d. h. auf Grad ≤ 1 oder Ausgangswert) und von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer früheren Therapie erholt haben.
• Hat Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher von früheren Immun-Checkpoint-Inhibitoren entwickelt, einschließlich Nivolumab, Atezolizumab, Pembrolizumab, Ipilimumab, Avelumab, Durvalumab und Tremelimumab, und konnte die Behandlung nicht fortsetzen, sind ausgeschlossen.
• Hatte innerhalb der letzten 6 Monate Ösophagus- oder Magenvarizenblutung. Alle Probanden werden auf Ösophagusvarizen untersucht, es sei denn, ein solches Screening wurde in den letzten 12 Monaten vor der ersten Behandlungsdosis durchgeführt. Wenn Varizen vorhanden sind, sollten sie vor Beginn der Studienbehandlung gemäß den institutionellen Standards behandelt werden.
• Hat am Tag 1 der Studienbehandlung eine ALT > 5x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Hat am Tag 1 der Studienbehandlung ein Gesamtbilirubin von > 2,0 mg/dl.
• Hat klinisch offensichtlichen Aszites oder Enzephalopathie oder unbehandelte Varizen. Muss innerhalb von 3 Monaten nach der Studie einer oberen Endoskopie unterzogen und gemäß den institutionellen Richtlinien behandelt worden sein, damit Ösophagusvarizen in Frage kommen.
• Hat eine Pfortader-HCC-Invasion am Hauptportalast (Vp4) oder der unteren Hohlvene oder eine kardiale Beteiligung des HCC basierend auf der Bildgebung.
• Hatte in den letzten 6 Monaten eine Enzephalopathie. Probanden, die Rifaximin oder Lactulose zur Kontrolle ihrer Enzephalopathie einnehmen, sind nicht erlaubt.
• Hatte ein solides Organ oder eine hämatologische Transplantation.
• Erhaltene Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen und jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Erhaltene systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit BMS/Exelixis oder IND Office genehmigt werden. - Hat innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine lokoregionäre Therapie der Leber (TACE, TAE, Bestrahlung, Radioembolisation oder Ablation) oder eine Operation der Leber oder einer anderen Stelle erhalten.

Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) stattgefunden haben. Die Probanden müssen sich vor Beginn der Therapie angemessen (d. h. Grad ≤ 1 oder Ausgangswert) von der Toxizität und/oder den Komplikationen eines Eingriffs erholt haben.

• Hat innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine diagnostizierte zusätzliche Malignität, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder kurativ reseziertem Zervix- und/oder Brustkrebs in situ.
• Hat radiologisch nachweisbare (selbst wenn asymptomatische und/oder zuvor behandelte) Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis, wie durch den Prüfarzt vor Ort und eine radiologische Überprüfung beurteilt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie (einschließlich Dialyse) oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie nach Ansicht des behandelnden Prüfers beeinträchtigen könnten. Oder es liegt nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten, daran teilzunehmen.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist, stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 1 Jahr nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat unbehandeltes aktives HBV. Hinweis: Um sich für die Aufnahme zu qualifizieren, muss eine antivirale Therapie gegen HBV mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden, und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 100 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten. Probanden, die Anti-HBc (+) und negativ für HBsAg, Anti-HBs und HBV-Viruslast sind, benötigen keine HBV-Prophylaxe, benötigen jedoch eine engmaschige Überwachung auf Reaktivierung, wie in Abschnitt 5.6.2 beschrieben.
• Hat Hepatitis C und hat eine Therapie gegen HCV <4 Wochen nach Beginn der aktuellen Studientherapie erhalten. Hinweis: Teilnehmer mit unbehandeltem HCV und Teilnehmer, die die HCV-Therapie ≥4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Hat bei Studieneintritt eine Doppelinfektion mit HBV / HCV oder anderen Hepatitis-Kombinationen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie (Zyklus 1, Tag 1) einen lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff (z. B. intranasale Influenza-Impfstoffe oder FluMist®) erhalten. Abgetötete Virusimpfstoffe, die für saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion verwendet werden, sind zulässig.
• Erhält gleichzeitig eine Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel).

Erlaubte Antikoagulanzien sind:

1. Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
2. Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.

3. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten .

   • Hat Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≥ 1,5 × die Labor-ULN innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Hat eine unkontrollierte, signifikante, interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen. ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung. iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringender Tumor, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs. ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden. C. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis. D. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung. e. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen. F. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

ich. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. ii. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose. iii. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder -C).

• Hatte eine größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten, anhaltenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Hat ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.
• Kann Tabletten nicht schlucken.
• Hat eine zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Hat eine aktive Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV2).