Uno studio di fase II per valutare gli effetti della terapia sequenziale con l'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) anti c-MET/VEGFR, Cabozantinib, seguito da un anticorpo anti-PD-1 (Nivolumab) in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che hanno progredito alla prima linea Terapia

Criterio di inclusione

• È disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo. Il consenso per Future Biomedical Research è facoltativo: il soggetto può partecipare allo studio principale senza partecipare a Future Biomedical Research.
• Ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di HCC (i sottotipi fibrolamellari e misti epatocellulare/colangiocarcinoma non sono idonei) confermata da un patologo presso
• Ha la malattia in stadio C della Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o la malattia in stadio B BCLC non suscettibile di terapia locoregionale o refrattaria alla terapia locoregionale e non suscettibile di un approccio terapeutico curativo (vedere Appendice 12.8).
• - Ha un punteggio epatico Child-Pugh A entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Ha documentato una progressione radiografica obiettiva dopo almeno una linea di terapia con sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab e inibitori del checkpoint immunitario inclusi nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab e tremelimumab, o ha avuto intolleranza a sorafenib, lenvatinib , regorafenib, bevacizumab o ramucirumab.
• Ha una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 come confermato dal radiologo MD Anderson.

Le lesioni bersaglio situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

• Sono ammessi i pazienti con virus dell'epatite C (HCV) cronico non trattato. Si è ripreso al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• - Avere uno stato delle prestazioni pari a 0 o 1 utilizzando la scala dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Ha un'adeguata funzionalità di organi e midollo, sulla base del rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• - Ha un test di gravidanza su siero o urina negativo (se femmina) entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (ciclo 1, giorno 1) (soggetti di sesso femminile in età fertile). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti fertili sessualmente attivi ei loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico durante il corso dello studio e per 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

I metodi contraccettivi accettabili sono i seguenti:

• Metodo singolo (uno dei seguenti è accettabile):

  • dispositivo intrauterino (IUD)
  • vasectomia del partner maschile di un soggetto femminile
  • asta contraccettiva impiantata nella pelle

• Metodo di combinazione (richiede l'uso di due dei seguenti):

  • diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/spermicida) cappuccio cervicale con spermicida (solo donne nullipare)
  • spugna contraccettiva (solo donne nullipare)
  • preservativo maschile o preservativo femminile (non possono essere usati insieme)
  • contraccettivo ormonale: pillola contraccettiva orale (pillola estrogeno/progestinica o pillola a base di solo progestinico), cerotto cutaneo contraccettivo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea

• L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e il metodo contraccettivo preferito per il soggetto.

  • I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, anti-estrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.
  • Tra i pazienti ritenuti idonei, quelli trattati con farmaci antivirali e guariti da COVID-19 devono sottoporsi a un periodo di washout di due settimane prima dell'inizio del trattamento con cabozantinib. I pazienti asintomatici risultati positivi al test devono rimanere asintomatici per due settimane prima di iniziare cabozantinib.
  • Deve avere lesioni idonee alla biopsia per le biopsie obbligatorie.

Criteri di esclusione

• Previo trattamento con cabozantinib.
• Ha partecipato (o sta attualmente partecipando) a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto (o sta ricevendo) una terapia in studio, una medicina erboristica/complementare per via orale o per via endovenosa inclusa una terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica, o ha utilizzato (sta utilizzando) un dispositivo di indagine, diverso da sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab e inibitori del checkpoint immunitario inclusi nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab e tremelimumab, entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento. I soggetti devono inoltre essersi ripresi dalla terapia associata (ovvero, al Grado ≤1 o al basale) e dagli eventi avversi dovuti a qualsiasi terapia precedente.
• Ha sviluppato eventi avversi di grado 3 o superiore da precedenti inibitori del checkpoint immunitario inclusi nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab e tremelimumab e non ha potuto continuare il trattamento.
• Ha avuto sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi. Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per varici esofagee, a meno che tale screening non sia stato eseguito negli ultimi 12 mesi prima della prima dose di trattamento. Se sono presenti varici, devono essere trattate secondo gli standard istituzionali prima di iniziare il trattamento in studio.
• Presenta un ALT >5 volte il limite superiore della norma (ULN) il giorno 1 del trattamento in studio.
• - Presenta una bilirubina totale >2,0 mg/dL il giorno 1 del trattamento in studio.
• Presenta ascite o encefalopatia clinicamente evidente o varici non trattate. Deve essere stato sottoposto a un'endoscopia superiore entro 3 mesi dalla sperimentazione e trattato secondo le linee guida istituzionali per le varici esofagee per essere idoneo.
• Ha un'invasione di HCC della vena porta al ramo portale principale (Vp4) o alla vena cava inferiore, o ha un coinvolgimento cardiaco di HCC basato sull'imaging.
• Aveva encefalopatia negli ultimi 6 mesi. Non sono ammessi soggetti che assumono rifaximina o lattulosio per controllare la loro encefalopatia.
• Aveva un organo solido o un trapianto ematologico.
• - Ricevuto radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane e qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane, prima della prima dose del trattamento in studio. - Ricevuto trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con BMS/Exelixis o IND Office. -Ha ricevuto terapia locoregionale al fegato (TACE, TAE, radiazioni, radioembolizzazione o ablazione) o intervento chirurgico al fegato o altro sito entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

Gli interventi chirurgici minori (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) devono essere stati effettuati almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1). I soggetti devono essersi ripresi adeguatamente (vale a dire, Grado ≤1 o al basale) dalla tossicità e/o dalle complicanze di qualsiasi intervento prima dell'inizio della terapia.

• - Ha un ulteriore tumore maligno diagnosticato entro 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o tumori cervicali e/o mammari resecati in modo curativo in situ.
• - Ha metastasi del sistema nervoso centrale rilevabili radiograficamente (anche se asintomatiche e/o trattate in precedenza) e/o meningite carcinomatosa come valutato dal ricercatore del sito locale e dalla revisione radiologica.
• - Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia (inclusa la dialisi) o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione o potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione, secondo l'opinione dello sperimentatore curante. Oppure non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta, sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha HBV attivo non trattato. Nota: per qualificarsi per l'arruolamento, la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco in studio. Quelli in terapia HBV attiva con carica virale inferiore a 100 UI/mL dovrebbero rimanere sulla stessa terapia per tutto il trattamento in studio. I soggetti che sono anti-HBc (+) e negativi per HBsAg, Anti-HBs e carica virale HBV non richiedono la profilassi HBV, ma necessitano di un attento monitoraggio per la riattivazione come descritto nella Sezione 5.6.2.
• Ha l'epatite C e ha ricevuto una terapia per HCV <4 settimane dall'inizio dell'attuale terapia di prova. Nota: sono ammissibili coloro con HCV non trattato e coloro che hanno completato la terapia per l'HCV ≥4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Presenta doppia infezione da HBV/HCV o altre combinazioni di epatite all'ingresso nello studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato (ad esempio, vaccini influenzali intranasali o FluMist®) entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio (Ciclo 1, Giorno 1). Sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione.
• Sta ricevendo anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad esempio clopidogrel).

Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

1. È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
2. Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.

3. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore .

   • Ha tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,5 × l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
   • Ha una malattia incontrollata, significativa, intercorrente o recente, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

UN. Patologie cardiovascolari: I. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache. ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale. iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 6 mesi precedenti la prima dose. B. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico. ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la completa guarigione di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose. C. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose. D. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale. e. Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. F. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

io. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. ii. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico. iii. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o -C).

• - Ha subito un intervento chirurgico maggiore (ad esempio, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti e in corso da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Presenta un intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.
• Non è in grado di deglutire le compresse.
• - Ha un'allergia o un'ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• Ha un'infezione attiva da coronavirus 2 (SARS-CoV2) della sindrome respiratoria acuta grave.