最初に進行した進行HCC患者における、抗c-MET/VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、カボザンチニブ、続いて抗PD-1抗体（ニボルマブ）による逐次療法の効果を評価する第II相試験-ラインセラピー

包含基準

• -治験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供できる。 将来の生物医学研究への同意は任意です。被験者は、将来の生物医学研究に参加しなくても、本試験に参加することができます。
• -組織学的または細胞学的にHCCの診断が確認されている（線維層板および混合肝細胞/胆管癌サブタイプは適格ではありません）で病理学者によって確認されています
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) ステージ C 疾患または BCLC ステージ B 疾患は、局所領域療法に適していないか、または局所領域療法に難治性であり、治癒的治療アプローチに適していません (付録 12.8 を参照)。
• -治験薬の初回投与から7日以内にChild-Pugh Aの肝臓スコアを持っています。
• -ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、およびニボルマブ、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブを含む免疫チェックポイント阻害剤による少なくとも1つの治療ラインの後に客観的なX線写真の進行が記録されているか、ソラフェニブ、レンバチニブに対する不耐性がありました、レゴラフェニブ、ベバシズマブ、またはラムシルマブ。
• -MDアンダーソンの放射線科医によって確認されたRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患があります。

以前に照射された領域に位置する標的病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能であると見なされます。

• 慢性の未治療のC型肝炎ウイルス（HCV）を持っている患者は許可されます。 -以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5.0まで回復している。
• -治験薬の初回投与から7日以内に、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータススケールを使用して0または1のパフォーマンスステータスを持っています。
• -最初の投与前7日以内に次の検査基準のすべてを満たすことに基づいて、適切な臓器および骨髄機能を持っています 研究治療
• -試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠検査（女性の場合）が陰性である（サイクル1、1日目）（出産の可能性のある女性被験者）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究期間中および研究治療の最後の投与から1年間、医学的に認められた避妊方法を使用することに同意する必要があります。

避妊の許容される方法は次のとおりです。

• 単一の方法 (次のいずれかが許容されます):

  • 子宮内避妊器具 (IUD)
  • 女性被験者の男性パートナーの精管切除
  • 皮膚に埋め込まれた避妊具

• 組み合わせ方法（以下のうち2つを使用する必要があります）：

  • 殺精子剤付き横隔膜 (子宮頸部キャップ/殺精子剤と併用することはできません) 殺精子剤付き子宮頸部キャップ (未経産の女性のみ)
  • 避妊スポンジ（未経産婦のみ）
  • 男性用コンドームまたは女性用コンドーム（併用不可）
  • ホルモン避妊薬: 経口避妊ピル (エストロゲン/プロゲスチン ピルまたはプロゲスチンのみのピル)、避妊用皮膚パッチ、膣避妊リング、または皮下避妊注射

• これが通常のライフスタイルであり、被験者にとって好ましい避妊方法である場合、禁欲は許容されます。

  • 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 出産の可能性のある女性は、妊娠することができる閉経前の女性として定義されます (つまり、子宮摘出術を受けた女性を除いて、過去 12 か月間に月経の証拠があった女性)。 ただし、無月経が 12 か月以上続いている女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合は、出産の可能性があると見なされます。
  • 適格とみなされる患者のうち、抗ウイルス薬で治療を受け、COVID-19 から回復した患者は、カボザンチニブの開始前に 2 週間のウォッシュアウト期間を経る必要があります。 検査で陽性となった無症候性の患者は、カボザンチニブを開始する前に 2 週間無症候性を維持する必要があります。
  • -必須の生検には、生検に適格な病変が必要です。

除外基準

• -カボザンチニブによる前治療を受けた。
• -治験薬の研究に参加した（または現在参加している）、研究療法、ハーブ/補完経口またはIV薬（細胞毒性、生物学的、またはその他の全身性抗がん療法を含む）を受けた（または受けている）、または使用（使用している）ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、およびニボルマブ、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびトレメリムマブを含む免疫チェックポイント阻害剤以外の調査装置で、治療の初回投与から4週間以内。 被験者はまた、関連する治療（すなわち、グレード1以下またはベースラインまで）および以前の治療による有害事象から回復している必要があります。
• ニボルマブ、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブを含む以前の免疫チェックポイント阻害剤からグレード3以上の有害事象を発症し、治療を継続できなかった.
• -過去6か月以内に食道または胃の静脈瘤出血がありました。 そのようなスクリーニングが治療の初回投与前の過去12か月間に行われていない限り、すべての被験者は食道静脈瘤についてスクリーニングされます。 静脈瘤が存在する場合は、試験治療を開始する前に施設の基準に従って治療する必要があります。
• -研究治療の1日目に、ALTが通常の上限（ULN）の5倍を超えています。
• -研究治療の1日目に総ビリルビンが2.0 mg / dLを超えています。
• -臨床的に明らかな腹水または脳症、または未治療の静脈瘤があります。 -トライアルから3か月以内に上部内視鏡検査を受け、食道静脈瘤の施設ガイドラインに従って治療を受けている必要があります。
• -主な門脈枝（Vp4）または下大静脈に門脈HCC浸潤があるか、または画像に基づいてHCCの心臓への関与があります。
• 過去 6 か月間に脳症を患っていた。 脳症を制御するためにリファキシミンまたはラクツロースを服用している被験者は許可されません。
• 固形臓器または血液移植を受けました。
• -2週間以内に骨転移の放射線療法を受け、4週間以内に他の放射線療法を受けた 研究治療の最初の投与前。 -研究治療の最初の投与前の6週間以内に放射性核種による全身治療を受けました。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内。

生理的用量のコルチコステロイドの使用は、BMS/Exelixis または IND Office との協議後に承認される場合があります。 -肝臓への局所領域治療（TACE、TAE、放射線、放射線塞栓術、またはアブレーション）または肝臓への手術または他の部位への手術 治験薬の最初の投与前の6週間以内。

小規模な手術（単純切除、抜歯など）は、試験治療の初回投与の少なくとも 7 日前に行われている必要があります（サイクル 1、1 日目）。 -被験者は、治療開始前の介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります（つまり、グレード1またはベースライン）。

• -研究治療の初回投与前の5年以内に追加の悪性腫瘍が診断されました。例外は、治癒的に治療された皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、および/または治癒的に切除された in situ 子宮頸部および/または乳癌。
• -X線撮影で検出可能な（無症候性および/または以前に治療された場合でも）中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎があり、ローカルサイトの調査員および放射線学のレビューによって評価されます。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の既知の病歴、またはその証拠があります。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
• -治験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療（透析を含む）、または実験室の異常の履歴または現在の証拠を持っている または治験の全期間中の被験者の参加を妨げる可能性がある、治験責任医師の意見。 または、治験責任医師の意見では、参加することは被験者の最善の利益にはなりません。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中、授乳中、または妊娠を期待している、または子供を妊娠する予定である 試験の予測期間内に、試験治療の最後の投与の1年後までのスクリーニング訪問から始まります。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴があります（HIV 1/2抗体）
• 未治療の活動性 HBV を持っています。 注: 登録の資格を得るには、治験薬の初回投与の少なくとも 3 か月前に HBV の抗ウイルス療法を行う必要があり、治験薬の初回投与前に HBV ウイルス量が 100 IU/mL 未満である必要があります。 ウイルス量が 100 IU/mL 未満のアクティブな HBV 治療を受けている患者は、試験治療全体を通して同じ治療を継続する必要があります。 抗 HBc (+) であり、HBsAg、抗 HBs、および HBV ウイルス負荷が陰性である被験者は、HBV 予防を必要としませんが、セクション 5.6.2 で説明されているように、再活性化を綿密に監視する必要があります。
• -C型肝炎を患っており、現在の試験治療の開始から4週間未満のHCVの治療を受けています。 注: 未治療の HCV 患者および試験治療開始から 4 週間以上の HCV 治療を完了した患者が適格です。
• -研究登録時にHBV / HCVまたは他の肝炎の組み合わせによる二重感染があります。
• -生または弱毒化生ワクチン（例、鼻腔内インフルエンザワクチンまたはFluMist®）を30日以内に受けました 研究療法の計画開始（サイクル1、1日目）。 注射用の季節性インフルエンザワクチンに使用される殺ウイルスワクチンは許可されています。
• -経口抗凝固剤（ワルファリン、直接トロンビンおよび第Xa因子阻害剤など）または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）による併用抗凝固療法を受けています。

許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

1. 心臓保護のための低用量アスピリン (該当する地域のガイドラインによる) は許可されています。
2. 低用量の低分子量ヘパリン (LMWH) は許可されています。

3. -治療用量のLMWHによる抗凝固療法は、研究治療の最初の投与前に少なくとも2週間安定した用量のLMWHを使用している既知の脳転移のない被験者で許可され、抗凝固レジメンまたは腫瘍による臨床的に重大な出血性合併症がなかった.

   • -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）≧1.5×試験治療の最初の投与前7日以内の実験室ULN
   • 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない、重大な、併発した、または最近の病気がある：

a.心血管障害： i.うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。 ii. -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 150 mm Hg収縮期または> 100 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。 iii. -初回投与前6か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓症（例、深部静脈血栓症、肺塞栓症）。 b. 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（ＧＩ）障害： ｉ．消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞。 ii. -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注: 最初の投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。 c. -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（例、肺出血）の他の履歴。 d. -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。 e.主要な血管に浸潤または包囲する病変。 f. -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

私。治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。 ii. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。 iii. 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または -C)。

• -研究治療の初回投与前8週間以内に大手術（例えば、GI手術、脳転移の除去または生検）を受けた。 大手術による完全な創傷治癒は、最初の投与の 1 か月前に発生し、小さな手術 (例: 単純な切除、抜歯) からは最初の投与の少なくとも 10 日前に発生している必要があります。 -以前の手術による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• 研究治療の初回投与前28日以内に、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔が心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超えている（https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264）。 注: 単一の ECG で絶対値が 500 ms を超える QTcF が示される場合、最初の ECG から 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、これら 3 つの連続した QTcF の結果の平均が使用されます。適格性を判断します。
• 錠剤を飲み込めない。
• -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症があります。
• -アクティブな重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV2）感染があります。