Une étude de phase II visant à évaluer les effets d'un traitement séquentiel avec l'inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) anti-c-MET/VEGFR, le cabozantinib, suivi d'un anticorps anti-PD-1 (nivolumab) chez des patients atteints d'un CHC avancé qui ont progressé au premier Thérapie en ligne

Critère d'intégration

• Est disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai. Le consentement à la recherche biomédicale future est facultatif - le sujet peut participer à l'essai principal sans participer à la recherche biomédicale future.
• A un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CHC (les sous-types fibrolamellaires et mixtes hépatocellulaires/cholangiocarcinomes ne sont pas éligibles) confirmé par un pathologiste à
• A une maladie de stade C du cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) ou une maladie de stade BCLC B ne se prêtant pas à la thérapie locorégionale ou réfractaire à la thérapie locorégionale et ne se prêtant pas à une approche de traitement curatif (voir annexe 12.8).
• A un score hépatique Child-Pugh A dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• A documenté une progression radiographique objective après au moins une ligne de traitement avec le sorafenib, le lenvatinib, le bevacizumab, le régorafenib, le ramucirumab et les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, y compris le nivolumab, l'atezolizumab, le pembrolizumab, l'ipilimumab, l'avélumab, le durvalumab et le tremelimumab, ou a présenté une intolérance au sorafenib, au lenvatinib , le régorafenib, le bevacizumab ou le ramucirumab.
• A une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 comme confirmé par le radiologue MD Anderson.

Les lésions cibles situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

• Les patients atteints du virus de l'hépatite C (VHC) chronique et non traité sont autorisés. A récupéré à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• A un indice de performance de 0 ou 1 selon l'échelle d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• A une fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude
• A un test de grossesse urinaire ou sérique négatif (si femme) dans les 72 heures précédant la réception de la première dose de médicament à l'étude (Cycle 1, Jour 1) (sujets féminins en âge de procréer). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées au cours de l'étude et pendant 1 an après la dernière dose du traitement à l'étude.

Les méthodes de contraception acceptables sont les suivantes :

• Méthode unique (l'une des méthodes suivantes est acceptable) :

  • dispositif intra-utérin (DIU)
  • vasectomie du partenaire masculin d'un sujet féminin
  • bâtonnet contraceptif implanté dans la peau

• Méthode combinée (nécessite l'utilisation de deux des éléments suivants) :

  • diaphragme avec spermicide (ne peut pas être utilisé avec cape cervicale/spermicide) cape cervicale avec spermicide (femmes nullipares uniquement)
  • éponge contraceptive (femmes nullipares uniquement)
  • préservatif masculin ou préservatif féminin (ne peuvent pas être utilisés ensemble)
  • contraceptif hormonal : pilule contraceptive orale (pilule oestrogène/progestative ou pilule progestative), patch cutané contraceptif, anneau contraceptif vaginal ou injection sous-cutanée de contraceptif

• L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la méthode de contraception préférée du sujet.

  • Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.
  • Parmi les patients jugés éligibles, ceux qui ont été traités avec des médicaments antiviraux et récupérés du COVID-19 doivent subir une période de sevrage de deux semaines avant le début du cabozantinib. Les patients asymptomatiques dont le test est positif doivent rester asymptomatiques pendant deux semaines avant de commencer le cabozantinib.
  • Doit avoir des lésions éligibles à la biopsie pour les biopsies obligatoires.

Critère d'exclusion

• A reçu un traitement antérieur par cabozantinib.
• A participé (ou participe actuellement) à une étude sur un agent expérimental et a reçu (ou reçoit) un traitement à l'étude, un médicament à base de plantes/complémentaire oral ou IV, y compris un traitement cytotoxique, biologique ou un autre traitement anticancéreux systémique, ou utilisé (utilise) un dispositif d'investigation, autre que le sorafénib, le lenvatinib, le bevacizumab, le régorafenib, le ramucirumab et les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, y compris le nivolumab, l'atezolizumab, le pembrolizumab, l'ipilimumab, l'avelumab, le durvalumab et le tremelimumab, dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement. Les sujets doivent également s'être remis d'un traitement associé (c'est-à-dire jusqu'au grade ≤ 1 ou niveau de référence) et des événements indésirables dus à un traitement antérieur.
• A développé des événements indésirables de grade 3 ou plus à cause d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire antérieurs, notamment nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab et tremelimumab et n'a pas pu poursuivre le traitement.
• A eu des saignements variqueux oesophagiens ou gastriques au cours des 6 derniers mois. Tous les sujets seront soumis à un dépistage des varices œsophagiennes, à moins qu'un tel dépistage n'ait été effectué au cours des 12 derniers mois avant la première dose de traitement. Si des varices sont présentes, elles doivent être traitées conformément aux normes institutionnelles avant de commencer le traitement de l'étude.
• A un ALT> 5x la limite supérieure de la normale (LSN) le jour 1 du traitement à l'étude.
• A une bilirubine totale> 2,0 mg / dL au jour 1 du traitement à l'étude.
• A une ascite ou une encéphalopathie cliniquement apparente, ou des varices non traitées. Doit avoir subi une endoscopie haute dans les 3 mois suivant l'essai et être traité conformément aux directives institutionnelles pour que les varices œsophagiennes soient éligibles.
• A une invasion de CHC de la veine porte au niveau de la branche porte principale (Vp4) ou de la veine cave inférieure, ou a une atteinte cardiaque du CHC basée sur l'imagerie.
• A eu une encéphalopathie au cours des 6 derniers mois. Les sujets sous rifaximine ou lactulose pour contrôler leur encéphalopathie ne sont pas autorisés.
• A subi une greffe d'organe solide ou hématologique.
• A reçu une radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, et toute autre radiothérapie dans les 4 semaines, avant la première dose du traitement à l'étude. A reçu un traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec BMS/Exelixis ou IND Office. -A reçu une thérapie locorégionale au foie (TACE, TAE, radiothérapie, radioembolisation ou ablation) ou une intervention chirurgicale au foie ou à un autre site dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

Une intervention chirurgicale mineure (par exemple, une excision simple, une extraction dentaire) doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude (cycle 1, jour 1). Les sujets doivent avoir récupéré de manière adéquate (c'est-à-dire, Grade ≤ 1 ou niveau de référence) de la toxicité et/ou des complications de toute intervention avant le début du traitement.

• A une tumeur maligne supplémentaire diagnostiquée dans les 5 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau traité de manière curative, du carcinome épidermoïde de la peau et / ou des cancers du col de l'utérus et / ou du sein in situ curativement réséqués.
• Présente des métastases du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse détectables par radiographie (même si elles sont asymptomatiques et/ou traitées antérieurement) selon l'évaluation par l'investigateur du site local et l'examen radiologique.
• A des antécédents connus ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie (y compris la dialyse) ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai ou pourrait interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, de l'avis de l'investigateur traitant. Ou il n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 1 an après la dernière dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A un VHB actif non traité. Remarque : Pour être admissible à l'inscription, le traitement antiviral du VHB doit être administré pendant au moins 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude, et la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les personnes sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement à l'étude. Les sujets qui sont anti-HBc (+) et négatifs pour l'HBsAg, l'Anti-HBs et la charge virale du VHB ne nécessitent pas de prophylaxie contre le VHB, mais nécessitent une surveillance étroite pour la réactivation, comme décrit à la section 5.6.2.
• A l'hépatite C et a reçu un traitement contre le VHC <4 semaines depuis le début du traitement d'essai en cours. Remarque : Les personnes atteintes du VHC non traitées et celles qui ont terminé le traitement contre le VHC ≥ 4 semaines avant le début du traitement de l'étude sont éligibles.
• A une double infection par le VHB / VHC ou d'autres combinaisons d'hépatite à l'entrée dans l'étude.
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué (par exemple, vaccins antigrippaux intranasaux ou FluMist®) dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude (cycle 1, jour 1). Les vaccins à virus tué utilisés pour les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont autorisés.
• reçoit une anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex., clopidogrel).

Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

1. L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
2. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.

3. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur .

   • A un temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou un temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,5 × la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
   • A une maladie non contrôlée, importante, intercurrente ou récente, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

un. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves. ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal. iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose. b. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : i. Tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie inflammatoire de l'intestin (p. ex., maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë, obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique. ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose. c. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose. d. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique. e. Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. F. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

je. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. ii. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique. iii. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou -C).

• - A subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (p. ex., excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications cliniquement pertinentes et en cours d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• A un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF)> 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 minutes doivent être effectués dans les 30 minutes après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée. pour déterminer l'éligibilité.
• Est incapable d'avaler des comprimés.
• A une allergie ou une hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
• A une infection active au coronavirus 2 (SRAS-CoV2) du syndrome respiratoire aigu sévère.