En fas II-studie för att utvärdera effekterna av sekventiell terapi med anti-c-MET/VEGFR-tyrosinkinashämmaren (TKI), Cabozantinib, följt av en anti-PD-1-antikropp (Nivolumab) hos patienter med avancerad HCC som utvecklades på första- linjeterapi

Inklusionskriterier

• Är villig och kan ge skriftligt informerat samtycke till rättegången. Samtycke för framtida biomedicinsk forskning är valfritt - försökspersonen kan delta i huvudprövningen utan att delta i framtida biomedicinsk forskning.
• Har en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HCC (fibrolamellära och blandade hepatocellulära/cholangiocarcinoma subtyper är inte berättigade) bekräftad av en patolog vid
• Har Barcelona Clinic levercancer (BCLC) Stage-C-sjukdom eller BCLC Stage-B-sjukdom som inte är mottaglig för lokoregional terapi eller refraktär för lokoregional terapi och inte mottaglig för en botande behandlingsmetod (se bilaga 12.8).
• Har en Child-Pugh A-leverpoäng inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.
• Har dokumenterat objektiv röntgenprogression efter minst en behandlingslinje med sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab och immuncheckpoint-hämmare inklusive nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, och tremelimumablen mot, eller tremelimumabilen. , regorafenib, bevacizumab eller ramucirumab.
• Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 som bekräftats av MD Anderson-radiologen.

Målskador belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

• Patienter som har kroniskt, obehandlat hepatit C-virus (HCV) är tillåtna. Har återhämtat sig till baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
• Har en prestationsstatus på 0 eller 1 med hjälp av Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatusskala inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.
• Har adekvat organ- och märgfunktion, baserat på att uppfylla alla följande laboratoriekriterier inom 7 dagar före första dos av studiebehandling
• Har ett negativt urin- eller serumgraviditetstest (om kvinnan) inom 72 timmar innan den första dosen av studieläkemedlet (cykel 1, dag 1) (kvinnliga försökspersoner i fertil ålder). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder under studiens gång och i 1 år efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Godtagbara preventivmetoder är följande:

• Enkel metod (ett av följande är acceptabelt):

  • intrauterin enhet (IUD)
  • vasektomi av en kvinnlig försökspersons manliga partner
  • p-stav implanterat i huden

• Kombinationsmetod (kräver användning av två av följande):

  • diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas tillsammans med cervikal mössa/spermicid) cervikal mössa med spermiedödande medel (endast nulliparösa kvinnor)
  • antikonceptionssvamp (endast kvinnor som inte har någon form)
  • manlig kondom eller kvinnlig kondom (kan inte användas tillsammans)
  • hormonellt preventivmedel: p-piller (östrogen/progestin-piller eller endast progestin-piller), p-plåster på huden, vaginal p-ring eller subkutan preventivinjektion

• Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmetoden för patienten.

  • Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.
  • Bland patienter som anses vara berättigade måste de som behandlats med antivirala läkemedel och återhämtat sig från covid-19 genomgå en tvåveckors tvättperiod innan behandlingen med cabozantinib påbörjas. Asymtomatiska patienter som testats positivt måste förbli asymtomatiska i två veckor innan de börjar med cabozantinib.
  • Måste ha biopsi-berättigade lesioner för obligatoriska biopsier.

Exklusions kriterier

• Fick tidigare behandling med cabozantinib.
• Har deltagit (eller deltar för närvarande) i en studie av ett prövningsmedel och fått (eller får) studieterapi, växtbaserade/komplementära orala eller IV-mediciner inklusive cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi, eller använt (använder) en undersökningsapparat, annat än sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, regorafenib, ramucirumab och immunkontrollpunktshämmare inklusive nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab och tremelimumab, inom 4 veckor efter den första behandlingen. Försökspersonerna måste också ha återhämtat sig från associerad terapi (d.v.s. till grad ≤1 eller baslinje) och från biverkningar på grund av någon tidigare terapi.
• Har utvecklat biverkningar av grad 3 eller högre från tidigare immunkontrollpunktshämmare inklusive nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab och tremelimumab och inte kunde fortsätta behandlingen är uteslutna.
• Hade esofagus- eller gastrisk variceal blödning under de senaste 6 månaderna. Alla försökspersoner kommer att screenas för esofagusvaricer, såvida inte sådan screening har utförts under de senaste 12 månaderna före den första behandlingen. Om varicer förekommer ska de behandlas enligt institutionella standarder innan studiebehandling påbörjas.
• Har en ALT >5x övre normalgräns (ULN) på dag 1 av studiebehandlingen.
• Har ett totalt bilirubin >2,0 mg/dL på dag 1 av studiebehandlingen.
• Har kliniskt uppenbar ascites eller encefalopati, eller obehandlade varicer. Måste ha genomgått en övre endoskopi inom 3 månader från försöket och behandlats enligt institutionella riktlinjer för esofagusvaricer för att vara berättigad.
• Har portalven HCC-invasion vid huvudportalgrenen (Vp4) eller inferior vena cava, eller har hjärtinblandning av HCC baserat på bildbehandling.
• Har haft encefalopati de senaste 6 månaderna. Patienter som får rifaximin eller laktulos för att kontrollera sin encefalopati är inte tillåtna.
• Hade ett fast organ eller hematologisk transplantation.
• Fick strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, och all annan strålbehandling inom 4 veckor, före första dos av studiebehandlingen. Fick systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.

Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med BMS/Exelixis eller IND Office. -Har erhållit lokoregional behandling av lever (TACE, TAE, strålning, radioembolisering eller ablation) eller kirurgi på lever eller annat ställe inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

Mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) måste ha skett minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (cykel 1, dag 1). Försökspersonerna måste ha återhämtat sig adekvat (d.v.s. grad ≤1 eller baslinje) från toxiciteten och/eller komplikationerna från någon intervention innan behandlingen påbörjas.

• Har en diagnostiserad ytterligare malignitet inom 5 år före den första dosen av studiebehandlingen med undantag för kurativt behandlat basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden och/eller kurativt resekerat in situ livmoderhalscancer och/eller bröstcancer.
• Har radiografiskt detekterbara (även om asymtomatiska och/eller tidigare behandlade) metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit enligt bedömning av lokal utredare och radiologigranskning.
• Har en känd historia av, eller några tecken på, interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi (inklusive dialys) eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av prövningen eller kan störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, enligt den behandlande utredaren. Eller så ligger det inte i försökspersonens bästa att delta, enligt den behandlande utredaren.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 1 år efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Har obehandlat aktivt HBV. Obs: För att kvalificera sig för inskrivning måste antiviral behandling för HBV ges i minst 3 månader före första dosen av studieläkemedlet, och HBV-virusmängden måste vara mindre än 100 IE/ml före den första dosen av studieläkemedlet. De som står på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör fortsätta med samma behandling under studiebehandlingen. De försökspersoner som är anti-HBc (+) och negativa för HBsAg, Anti-HBs och HBV viral belastning behöver inte HBV-profylax, men behöver noggrann övervakning för reaktivering enligt beskrivning i avsnitt 5.6.2.
• Har hepatit C och har fått behandling för HCV <4 veckor från början av pågående försöksbehandling. Obs: De med obehandlad HCV och de som fullföljt HCV-behandling ≥4 veckors start av studiebehandlingen är berättigade.
• Har dubbelinfektion med HBV/HCV eller andra hepatitkombinationer vid studiestart.
• Har fått ett levande eller levande försvagat vaccin (t.ex. intranasala influensavaccin eller FluMist®) inom 30 dagar efter planerad start av studieterapin (cykel 1, dag 1). Dödade virusvacciner som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna.
• Får samtidigt antikoagulantia med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel).

Tillåtna antikoagulantia är följande:

1. Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
2. Lågdos lågmolekylära hepariner (LMWH) är tillåtna.

3. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören .

   • Har protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,5 × laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
   • Har okontrollerad, betydande, interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

a. Kardiovaskulära störningar: i. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier. ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling. iii. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI), eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen. b. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning: i. Tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av magutloppet. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen. c. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen. d. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom. e. Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. f. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

i. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. ii. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos. iii. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller -C).

• Genomgick en större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före första dosen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta, pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dos av studiebehandlingen (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.116.003264). Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.
• Kan inte svälja tabletter.
• Har en tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• Har en aktiv infektion med allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2).