在印度管理 Pre-XDR TB 和 MDR (TI/NR) TB 的改良 BPaL 方案 (mBPaL)
评估各种剂量的利奈唑胺与贝达喹啉和 Pretomanid 联合治疗广泛耐药前 (Pre-XDR) 或治疗不耐受/无反应的多药耐药 (MDRTI/NR) 肺结核的有效性、安全性和耐受性在印度
耐药结核病管理存在的问题：
持续时间较长的注射方案具有毒性 依从性差、治疗失败、持续传播
研究需要：
持续时间较短的口服方案 改善治疗依从性 实施以社区为基础的护理模式 减少患者的直接成本和间接成本 改善治疗结果
需要更短、可耐受且有效的治疗方案
因此，修改后的 BPaL 方案旨在研究 XDR 前 Tb 患者和 MDR TI/NR 患者口服不同剂量利奈唑胺的较新短程口服方案
研究概览
详细说明
拟议的方案基于 NIX-TB 和 ZeNIX 试验方案，并修改了利奈唑胺的剂量。 理由是——
- 虽然 EBA 研究表明，在 14 天内，每天最高 1200 毫克的杀菌效果略有增强，但与 NIXTB 试验中每天 600 毫克的剂量相比，该剂量似乎与神经病变和骨髓抑制作用的发生率更高有关。
- 利奈唑胺 EBA 研究表明，无论是每日单次剂量还是每日两次剂量，14 天内的杀菌活性相似。 单次每日剂量将提高患者的依从性，并将减少暴露于大于与线粒体毒性相关的计算浓度的药物浓度的总时间（可能是周围神经病变和骨髓抑制的毒性机制）。
- 虽然方案中完整 6 个月的利奈唑胺治疗可能会带来更大的培养转化率并避免复发，但小鼠模型发现，利奈唑胺仅给药一两个月，而当连续给予 B 和 Pa 总共 3 个月时，复发率最大化-免费治疗。
- 超过 2 个月的利奈唑胺与 B 和 Pa 联合使用时，不会增加小鼠模型的无复发治愈率。 因此，本研究中的治疗组将提供关于方案中利奈唑胺最佳持续时间和剂量相对于疗效和毒性的随机比较信息。
- ZeNIX 研究采用一致剂量的贝达奎林和 pretomanid 报告，利奈唑胺 1200 毫克持续 6 个月的成功率为 93%，利奈唑胺 600 毫克持续 6 个月的成功率为 91%。 然而，2 个月的 600 毫克利奈唑胺显示成功率为 84%。 在接受 1200mg 利奈唑胺 6 个月的患者中，有 38% 的患者报告了不良反应，在接受 600mg 的利奈唑胺 6 个月的患者中，有 24% 的患者出现了不良反应，在接受 600mg 利奈唑胺的患者中，有 13% 的患者出现了不良反应。
- BEAT 研究（个人通讯/第 52 届 UNION 摘要）的中期分析显示，6 个月的贝达喹啉、地拉米尼、氯法齐明和利奈唑胺（每天 600 毫克，持续 6 个月）方案在 6 个月治疗结束时的成功率为 89.6%。 39% 的患者报告了周围神经病变等不良反应，47% 的患者报告了骨髓抑制。
从 ZeNIX 和 BEAT 研究中学习，利奈唑胺与 BDQ 和 Pretomanid 的计划减少计划为 BDQ+Pa+LZD 600mg 持续 9 周，然后 300mg 持续 17 周，BDQ+Pa+LZD 600mg 持续 13 周，随后 300mg 持续13周。 这将有助于确定 Lzd 与 Bdq 和 Pa 联合治疗耐药结核病的有效剂量。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
-
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Uttarpradesh
-
Agra、Uttarpradesh、印度
- S N Medical College
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁至65岁的成年人
- 肺部广泛耐药结核病前，患者[有证据表明对利福平有耐药性，有或没有异烟肼耐药性，以及通过常规药敏试验（基于培养的 1）或快速药敏试验（Xpert MTB/RIF 或 Trunat MTB/RIF 或 LPA）对任何氟喹诺酮类药物有额外耐药性) 来自经认证的实验室] 或 MDR-TBTI/NR 患者 [当参与者坚持治疗方案时，对 MDR TB 治疗方案有 6 个月或更长时间的治疗不耐受或无反应]
- 体重≥30公斤（穿轻便衣服，不穿鞋）
- 在所有与研究相关的程序之前提供书面知情同意书
- 提供对 HIV 检测的同意2（如果在研究开始前 1 个月内进行了 HIV 检测，则不应重复检测，只要可以提供文件 [ELISA 和/或 Western Blot]）。
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 x ULN；当伴随其他肝功能检查增加时，总胆红素低于 ULN。
- 基线时 QTcF 小于或等于 450
- 女性患者不应怀孕或应使用节育方法。 他们应该愿意在整个治疗期间或过去 12 个月的绝经后史中继续采用避孕方法（屏障或非屏障避孕方法，包括口服避孕药）。
排除标准：
非 DST 标准
- 治疗方案中药物的不耐受或毒性风险（例如 药物相互作用）
- 在首次 BPaL 方案给药前接受超过 2 周贝达喹啉或利奈唑胺治疗的患者
- 孕妇或哺乳期妇女
- 所有形式的肺外结核（与肺耐药结核相关的淋巴结结核和与肺结核相关的胸腔积液均可考虑纳入）
- CD4+ 细胞计数≤ 50 个细胞/µL 的 HIV 感染患者；
- 目前患有无法控制的心律失常，需要药物治疗
筛选时具有以下任何 QTcF 间期特征：
- 基线时 QTcF ≥ 450，电解质正常，6 小时后复查心电图，如果两次心电图均显示 QTc > 450，则患者不应接受心脏毒性药物治疗。
- 尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素的历史，例如 心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史；
- 调查员认为的任何情况（即不稳定的疾病，例如胰岛素不受控制的糖尿病 3 或心肌病），参与会损害患者的健康或阻止、限制或混淆协议指定的评估。
- 病情非常严重的患者（过去 30 天内的 Karnofsky 评分 < 50）
如果血清化学小组或血液学的结果超出正常参考范围（如下所示），如果医生判断异常或偏离正常没有临床意义或适当且合理，则仍可以考虑患者.
- 患者在接受任何心脏毒性药物治疗前应纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。 （甲状腺功能减退症不是排除标准，要考虑同时进行甲状腺素替代治疗并密切监测）
- 血红蛋白水平 < 9.0 g/dl 或血小板计数 <1,00,000 /mm3
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) >2.5 x ULN；当伴有其他肝功能检查增加时，总胆红素高于 ULN
- III 级或 IV 级周围神经病变
基于 DST 的标准
A。如果药敏试验（FQ、LZD）4 的结果不可用且 h/o 服用研究方案中使用的药物超过 2 周
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：第 1 组 - 26 周 BDQ +Pa + LZD (600mg)
26周。 BDQ +Pa + LZD (600mg) 贝达喹啉（可作为 100 毫克片剂使用） 贝达喹啉将以四片 100 毫克片剂 (400 毫克) 的形式口服给药，每天一次，持续 2 周，然后两片 100 毫克片剂 (200 毫克) 通过每周 3 次，持续 24 周。 利奈唑胺：（以 600 毫克片剂形式提供）- 利奈唑胺将在 Arm1 中每天一次以一片 600 毫克片剂的形式给药。 Pretomanid：（可作为 200 mg 片剂提供）：Pretomanid 与 Bedaquiline 和 Linezolid 一起以一片片的形式每天服用一次，持续 26 周。 |
参与者将有长达 14 天的筛选期，并将使用交互式网络响应系统以 1:1:1 的比例随机分配到研究组之一。 每个参与者将接受 26 周的治疗。 如果参与者的第 16 周样本仍保持培养阳性，治疗将延长至 39 周。 参与者将在治疗结束后随访 48 周
贝达喹啉将以四片 100 毫克片剂（400 毫克）的形式每天口服一次，持续 2 周，然后在所有三组中每周口服两次 100 毫克片剂（200 毫克），持续 24 周
Pretomanid 在所有三组中以一片药片的形式每天一次给药，持续 26 周
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实验性的：手臂 2 - 9 周。 BDQ +Pa + LZD (600mg) 随后 17 周。 BDQ +Pa+ LZD (300mg)
9周。 BDQ +Pa + LZD (600mg) 随后 17 周。 BDQ +Pa+ LZD (300mg) 贝达喹啉（可作为 100 毫克片剂使用） 贝达喹啉将以四片 100 毫克片剂 (400 毫克) 的形式每天口服一次，持续 2 周，然后口服两片 100 毫克片剂 (200 毫克)每周 3 次，持续 24 周。 利奈唑胺：（以 600 毫克片剂形式提供）- 利奈唑胺将在第 2 组 IP 中每天一次服用 600 毫克片剂，在第 2 组 CP 中每天一次服用 ½ 片 600 毫克。 Pretomanid：（可作为 200 mg 片剂提供）：Pretomanid 与 Bedaquiline 和 Linezolid 一起以一片片的形式每天服用一次，持续 26 周。 |
参与者将有长达 14 天的筛选期，并将使用交互式网络响应系统以 1:1:1 的比例随机分配到研究组之一。 每个参与者将接受 26 周的治疗。 如果参与者的第 16 周样本仍保持培养阳性，治疗将延长至 39 周。 参与者将在治疗结束后随访 48 周
贝达喹啉将以四片 100 毫克片剂（400 毫克）的形式每天口服一次，持续 2 周，然后在所有三组中每周口服两次 100 毫克片剂（200 毫克），持续 24 周
Pretomanid 在所有三组中以一片药片的形式每天一次给药，持续 26 周
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实验性的：手臂 3 -13 周。 BDQ +Pa + LZD (600mg) 随后 13 周。 BDQ +Pa+ LZD (300mg)
13 周。 BDQ +Pa + LZD (600mg) 随后 13 周。 BDQ +Pa+ LZD (300mg) 贝达喹啉（可作为 100 毫克片剂使用） 贝达喹啉将以四片 100 毫克片剂 (400 毫克) 的形式每天口服一次，持续 2 周，然后口服两片 100 毫克片剂 (200 毫克)每周 3 次，持续 24 周。 利奈唑胺：（以 600 毫克片剂形式提供）- 利奈唑胺将在第 3 组 IP 中每天一次服用 600 毫克片剂，在第 3 组 CP 中每天一次服用 ½ 片 600 毫克。 Pretomanid：（可作为 200 mg 片剂提供）：Pretomanid 与 Bedaquiline 和 Linezolid 一起以一片片的形式每天服用一次，持续 26 周。 |
参与者将有长达 14 天的筛选期，并将使用交互式网络响应系统以 1:1:1 的比例随机分配到研究组之一。 每个参与者将接受 26 周的治疗。 如果参与者的第 16 周样本仍保持培养阳性，治疗将延长至 39 周。 参与者将在治疗结束后随访 48 周
贝达喹啉将以四片 100 毫克片剂（400 毫克）的形式每天口服一次，持续 2 周，然后在所有三组中每周口服两次 100 毫克片剂（200 毫克），持续 24 周
Pretomanid 在所有三组中以一片药片的形式每天一次给药，持续 26 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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持续治疗成功
大体时间：结核病治疗成功后 12 个月
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结核病治疗成功后 12 个月持续治疗成功，并且还活着并且没有结核病。
成功的结核病治疗包括治愈和完成治疗。
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结核病治疗成功后 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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严重不良事件的比例
大体时间：治疗和随访期 - 18 个月
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1. 研究中患者在治疗及随访期间发生严重不良事件的比例
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治疗和随访期 - 18 个月
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死亡患者比例
大体时间：治疗和随访期 - 18 个月
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治疗期间因任何原因死亡
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治疗和随访期 - 18 个月
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治疗失败患者的比例
大体时间：治疗和随访期 - 18 个月
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由于缺乏痰培养转化，治疗终止或需要永久性治疗方案改变为新的治疗方案或治疗策略， • 细菌学逆转，临床或放射学恶化
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治疗和随访期 - 18 个月
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失访患者比例
大体时间：治疗和随访期 - 18 个月
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治疗开始后，治疗连续中断 30 天
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治疗和随访期 - 18 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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HRQoL 评分
大体时间：基线、治疗结束和治疗后 48 周 - 18 个月
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方案之间治疗期间得分的百分比变化
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基线、治疗结束和治疗后 48 周 - 18 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Padmapriyadarsini Chandrasekharan、Tuberculosis Research Centre, India
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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