Modifierad BPaL-regimen för hantering av pre-XDR TB och MDR (TI/NR) TB i Indien (mBPaL)
Utvärdera effektiviteten, säkerheten och tolerabiliteten av olika doser av linezolid i kombination med bedaquilin och pretomanid hos vuxna med pre-extensivt läkemedelsresistenta (Pre-XDR), eller behandlingsintolerant/icke-responsiv multiresistent (MDRTI/NR) lungtuberkulos i Indien
Befintligt problem med DR TB-hantering:
Injicerbara regimer för längre varaktighet med toxicitet Dålig vidhäftning, behandlingsmisslyckanden, fortsatt överföring
Studiens behov:
Orala regimer av kortare varaktighet Förbättrad behandlingsföljsamhet Implementering av samhällsbaserade vårdmodeller Minskning av direkta kostnader och indirekta kostnader för patienter Förbättrade behandlingsresultat
Behov av kortare, tolererbar och effektiv regim
Därför är modifierad BPaL-regim utformad för att studera den nyare kortare orala i varierande doser av Linezolid för patienter före XDR Tb och MDR TI/NR-patienter
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Den föreslagna regimen är baserad på NIX-TB och ZeNIX prövningsregimer med modifiering av Linezoliddoserna. Motiveringen är -
- Medan EBA-studien visade att en måttligt större bakteriedödande effekt under 14 dagar vid de högsta 1200 mg dagligen, verkar denna dos vara associerad med en större förekomst av neuropatiska och myelosuppressiva effekter än den dagliga dosen på 600 mg i NIXTB-studien.
- Linezolid EBA-studie visade liknande bakteriedödande aktivitet under 14 dagar oberoende av den enstaka dagliga dosen eller två gånger dagligen. En enstaka daglig dos kommer att förbättra patientens följsamhet och kommer att minska den totala exponeringstiden för läkemedelskoncentrationen som är större än den beräknade koncentrationen associerad med mitokondriell toxicitet (trolig mekanism för toxiciteterna av perifer neuropati och myelosuppression).
- Medan hela 6 månaders linezolidbehandling i kuren kan ge större kulturomvandling och undvika återfall, fann musmodellen att linzoliddosering endast under en eller två månader, när B och Pa gavs kontinuerligt i totalt 3 månader, maximerade återfallet -fri kur.
- Mer än 2 månader av linezolid, i kombination med B och Pa, ökar inte skovfri bot i musmodellen. Således kommer behandlingsarmarna i denna studie att ge randomiserad jämförande information om den optimala varaktigheten och dosen av linezolid i regimen i förhållande till effekt och toxicitet.
- ZeNIX-studien med konsekvent dosering av bedaquillin och pretomanid rapporterade 93 % framgång med linezolid 1200 mg i 6 månader och 91 % med linezolid 600 mg i 6 månader. Men 2 månader med 600 mg linezolid visade en framgångsfrekvens på 84 %. Biverkningar rapporterades hos 38 % av dem som fick 1200 mg linezolid under 6 månader, 24 % av dem som fick 600 mg linezolid under 6 månader och 13 % av dem som fick 600 mg linezolid under 2 månader.
- Interimanalys av BEAT-studie (personlig kommunikation/52:a UNION-abstrakt) med 6 månaders regim av bedaquillin, delaminid, klofazimin och linezolid (600 mg dagligen i 6 månader) rapporterade 89,6 % framgångsfrekvens vid slutet av 6 månaders behandling. Biverkningar som perifer neuropati rapporterades hos 39 % och myelosuppression hos 47 % av patienterna.
Med lärdom av ZeNIX- och BEAT-studien planeras en planerad minskning av Linezolid tillsammans med BDQ och Pretomanid som BDQ+Pa+LZD 600 mg i 9 veckor följt av 300 mg i 17 veckor och BDQ+Pa+LZD 600 mg i 13 veckor följt av 300 mg i 300mg. 13 veckor. Detta kommer att hjälpa till att bestämma den effektiva doseringen av Lzd som ska kombineras med Bdq och Pa för läkemedelsresistent TB i programmet.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 3
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Uttarpradesh
-
Agra, Uttarpradesh, Indien
- S N Medical College
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Vuxna i åldrarna 18 år - 65 år
- Pulmonell Pre-XDR-TB, patienter [med dokumenterade bevis på resistens mot rifampicin med eller utan isoniazidresistens OCH ytterligare resistens mot eventuella fluorokinoloner genom konventionell sommartid (kulturbaserad1) eller snabb sommartid (Xpert MTB/RIF eller Trunat MTB/RIF eller LPA ) från ett certifierat laboratorium] ELLER MDR-TBTI/NR-patienter [med dokumenterad behandlingsintolerans eller utebliven respons på MDR-TB-behandlingsregim i 6 månader eller mer när deltagaren följt behandlingsregimen]
- Kroppsvikt på ≥30 kg (i lätta kläder och inga skor)
- Ge skriftligt, informerat samtycke före alla studierelaterade procedurer
- Ge samtycke till HIV-test2 (om ett HIV-test utfördes inom 1 månad innan studiens start bör det inte upprepas så länge som dokumentation kan tillhandahållas [ELISA och/eller Western Blot]).
- Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) < 2,5 x ULN; Totalt bilirubin lägre än ULN när det åtföljs av en ökning av andra leverfunktionstester.
- QTcF mindre än eller lika med 450 vid baslinjen
- Kvinnliga patienter bör inte vara gravida eller bör använda en preventivmetod. De bör vara villiga att fortsätta att utöva preventivmetoder (barriär- eller icke-barriärpreventivmetoder inklusive orala preventivmedel) under hela behandlingsperioden, eller anamnes på postmenopausal under de senaste 12 månaderna.
Exklusions kriterier:
Icke-DST-baserade kriterier
- Intolerans eller risk för toxicitet från medicin i behandlingsregimerna (t. läkemedelsinteraktioner)
- Patient som har fått Bedaquilin eller Linezolid i mer än 2 veckor före den första dosen av BPaL-kuren
- Graviditet eller ammande kvinnor
- Alla former av extrapulmonell TB (lymfkörtel-TB associerad med pulmonell DR-TB och pleurautgjutning associerad med pulmonell TB kan övervägas för inkludering)
- HIV-infekterad patient som har ett CD4+-cellantal på ≤ 50 celler/µL;
- Har för närvarande en okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering
Har någon av följande QTcF-intervallegenskaper vid screening:
- QTcF ≥ 450 vid baslinjen & normala elektrolyter, EKG ska upprepas efter 6 timmar och om båda EKG:n visar QTc>450 ska patienten inte utsättas för kardiotoxiska läkemedel.
- Historik om ytterligare riskfaktorer för Torsade de Pointes, t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom;
- Alla tillstånd enligt utredarens åsikt (dvs en instabil sjukdom som okontrollerad diabetes på insulin3 eller kardiomyopati), där deltagande skulle äventyra patientens välbefinnande eller förhindra, begränsa eller förvirra protokollspecificerade bedömningar.
- Mycket allvarligt sjuka patienter (Karnofsky har fått < 50 poäng inom de senaste 30 dagarna)
Om resultaten från serumkemipanelen eller hematologin ligger utanför det normala referensintervallet (enligt nedan), kan patienten fortfarande övervägas om läkaren bedömer att avvikelserna eller avvikelserna från det normala inte är kliniskt signifikanta eller att de är lämpliga och rimliga. .
- Hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi bör korrigeras innan en patient får kardiotoxiska läkemedel. (hypotyreos är inte uteslutningskriterier, som bör övervägas med samtidig tyroxinersättningsterapi och noggrann övervakning)
- Hemoglobinnivå < 9,0 g/dl eller trombocytantal <1 00 000 /mm3
- aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) >2,5 x ULN; Totalt bilirubin högre ULN när det åtföljs av en ökning av andra leverfunktionstester
- Grad III eller IV perifer neuropati
DST-baserade kriterier
a. om resultatet för DST (FQ, LZD)4 inte är tillgängligt och h/o mer än 2 veckors konsumtion av läkemedel som används i studien
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Arm 1 - 26 veckor med BDQ +Pa + LZD (600mg)
26 veckor. BDQ +Pa + LZD (600 mg) Bedaquilin (tillgänglig som 100 mg tabletter) Bedaquilin kommer att administreras som fyra 100 mg tabletter (400 mg) genom munnen en gång om dagen i 2 veckor, följt av två 100 mg tabletter (200 mg) av mun tre gånger i veckan i 24 veckor. Linezolid: (tillgänglig som 600 mg tabletter) - Linezolid kommer att administreras som en 600 mg tablett en gång dagligen i Arm1. Pretomanid: (Tillgänglig som 200 mg tabletter): Pretomanid administreras som en tablett en gång dagligen i 26 veckor tillsammans med Bedaquilin och Linezolid. |
Deltagarna kommer att ha en screeningperiod på upp till 14 dagar och kommer att randomiseras till en av studiearmarna i förhållandet 1:1:1, med hjälp av ett interaktivt webbsvarssystem. Varje deltagare kommer att få 26 veckors behandling. Om deltagarens 16:e veckas prov förblir odlingspositivt kommer behandlingen att förlängas upp till 39 veckor. Deltagarna kommer att följas i 48 veckor efter avslutad behandling
Bedaquilin kommer att administreras som fyra 100 mg tabletter (400 mg) genom munnen en gång om dagen i 2 veckor, följt av två 100 mg tabletter (200 mg) genom munnen tre gånger i veckan i 24 veckor i alla tre armarna
Pretomanid administreras som en tablett en gång dagligen i 26 veckor i alla tre armarna
|
|
Experimentell: Arm 2 - 9 veckor. av BDQ +Pa + LZD (600 mg) följt av 17 veckor. av BDQ +Pa+ LZD (300 mg)
9 veckor. av BDQ +Pa + LZD (600 mg) följt av 17 veckor. BDQ +Pa+ LZD (300 mg) Bedaquilin (tillgänglig som 100 mg tabletter) Bedaquilin kommer att administreras som fyra 100 mg tabletter (400 mg) genom munnen en gång om dagen i 2 veckor, följt av två 100 mg tabletter (200 mg) genom munnen tre gånger i veckan i 24 veckor. Linezolid: (tillgänglig som 600 mg tabletter) - Linezolid kommer att administreras som en 600 mg tablett en gång dagligen i IP av arm 2 och ½ tablett på 600 mg en gång dagligen i CP av arm 2. Pretomanid: (Tillgänglig som 200 mg tabletter): Pretomanid administreras som en tablett en gång dagligen i 26 veckor tillsammans med Bedaquilin och Linezolid. |
Deltagarna kommer att ha en screeningperiod på upp till 14 dagar och kommer att randomiseras till en av studiearmarna i förhållandet 1:1:1, med hjälp av ett interaktivt webbsvarssystem. Varje deltagare kommer att få 26 veckors behandling. Om deltagarens 16:e veckas prov förblir odlingspositivt kommer behandlingen att förlängas upp till 39 veckor. Deltagarna kommer att följas i 48 veckor efter avslutad behandling
Bedaquilin kommer att administreras som fyra 100 mg tabletter (400 mg) genom munnen en gång om dagen i 2 veckor, följt av två 100 mg tabletter (200 mg) genom munnen tre gånger i veckan i 24 veckor i alla tre armarna
Pretomanid administreras som en tablett en gång dagligen i 26 veckor i alla tre armarna
|
|
Experimentell: Arm 3 -13 veckor. av BDQ +Pa + LZD (600 mg) följt av 13 veckor. av BDQ +Pa+ LZD (300 mg)
13 veckor. av BDQ +Pa + LZD (600 mg) följt av 13 veckor. BDQ +Pa+ LZD (300 mg) Bedaquilin (tillgänglig som 100 mg tabletter) Bedaquilin kommer att administreras som fyra 100 mg tabletter (400 mg) genom munnen en gång om dagen i 2 veckor, följt av två 100 mg tabletter (200 mg) genom munnen tre gånger i veckan i 24 veckor. Linezolid: (tillgänglig som 600 mg tabletter) - Linezolid kommer att administreras som en 600 mg tablett en gång dagligen i IP av arm 3 och ½ tablett på 600 mg en gång dagligen i CP av arm 3. Pretomanid: (Tillgänglig som 200 mg tabletter): Pretomanid administreras som en tablett en gång dagligen i 26 veckor tillsammans med Bedaquilin och Linezolid. |
Deltagarna kommer att ha en screeningperiod på upp till 14 dagar och kommer att randomiseras till en av studiearmarna i förhållandet 1:1:1, med hjälp av ett interaktivt webbsvarssystem. Varje deltagare kommer att få 26 veckors behandling. Om deltagarens 16:e veckas prov förblir odlingspositivt kommer behandlingen att förlängas upp till 39 veckor. Deltagarna kommer att följas i 48 veckor efter avslutad behandling
Bedaquilin kommer att administreras som fyra 100 mg tabletter (400 mg) genom munnen en gång om dagen i 2 veckor, följt av två 100 mg tabletter (200 mg) genom munnen tre gånger i veckan i 24 veckor i alla tre armarna
Pretomanid administreras som en tablett en gång dagligen i 26 veckor i alla tre armarna
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Sustained behandlingsframgång
Tidsram: 12 månader efter framgångsrik TB-behandling
|
Sustained Treatment framgång 12 månader efter framgångsrik TB-behandling, vem är vid liv och fri från TB.
Framgångsrik TB-behandling inkluderar Cure och Treatment Completed.
|
12 månader efter framgångsrik TB-behandling
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Andel allvarliga biverkningar
Tidsram: behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
1. Andel allvarliga biverkningar som inträffade bland patienter i studien under behandlings- och uppföljningsperioden
|
behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
|
andelen patienter dog
Tidsram: behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
Död på grund av någon orsak under behandlingen
|
behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
|
andel patienter med behandlingsmisslyckande
Tidsram: behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
Behandlingen avslutad eller behov av permanent behandlingsändring till en ny regim eller behandlingsstrategi på grund av bristande sputumkulturomvandling, • bakteriologisk återgång, klinisk eller radiologisk försämring
|
behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
|
andel patienter med Lost-to-follow-up
Tidsram: behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
Efter behandlingsstart avbröts behandlingen kontinuerligt i 30 dagar
|
behandling och uppföljningstid - 18 månader
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
HRQoL-poäng
Tidsram: baslinje, behandlingsslut och 48 veckor efter behandling - 18 månader
|
procentuell förändring i poäng under behandlingsperioden mellan regimerna
|
baslinje, behandlingsslut och 48 veckor efter behandling - 18 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Padmapriyadarsini Chandrasekharan, Tuberculosis Research Centre, India
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Infektioner
- Luftvägsinfektioner
- Luftvägssjukdomar
- Lungsjukdomar
- Bakteriella infektioner
- Bakteriella infektioner och mykoser
- Gram-positiva bakteriella infektioner
- Actinomycetales infektioner
- Mycobacterium infektioner
- Tuberkulos
- Tuberkulos, lung
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Enzyminhibitorer
- Antibakteriella medel
- Proteinsyntesinhibitorer
- Antituberkulära medel
- Linezolid
- Bedaquilin
Andra studie-ID-nummer
- 2021 004
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .