Modifiziertes BPaL-Regime zur Behandlung von Pre-XDR-TB und MDR (TI/NR)-TB in Indien (mBPaL)
Bewerten Sie die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Linezolid-Dosen in Kombination mit Bedaquilin und Pretomanid bei Erwachsenen mit präextensiv medikamentenresistenter (Prä-XDR) oder therapieintoleranter/nicht ansprechender multiresistenter (MDRTI/NR) Lungentuberkulose in Indien
Vorhandenes Problem mit DR TB-Management:
Injizierbare Therapien für längere Dauer mit Toxizität Schlechte Adhärenz, Behandlungsversagen, fortgesetzte Übertragung
Bedarf der Studie:
Orale Therapien mit kürzerer Dauer Verbesserte Therapietreue Implementierung gemeindebasierter Versorgungsmodelle Reduzierung der direkten und indirekten Kosten der Patienten Verbesserte Behandlungsergebnisse
Notwendigkeit einer kürzeren, verträglichen und wirksamen Behandlung
Daher ist das modifizierte BPaL-Regime darauf ausgelegt, das neuere, kürzere orale Linezolid in unterschiedlichen Dosen bei Prä-XDR-Tb-Patienten und MDR-TI/NR-Patienten zu untersuchen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das vorgeschlagene Regime basiert auf dem NIX-TB- und ZeNIX-Studienregime mit modifizierten Linezolid-Dosen. Die Begründung ist -
- Während die EBA-Studie zeigte, dass eine geringfügig stärkere bakterizide Wirkung über 14 Tage bei der höchsten Tagesdosis von 1200 mg zu verzeichnen war, scheint diese Dosis mit einer größeren Inzidenz von neuropathischen und myelosuppressiven Wirkungen verbunden zu sein als die Tagesdosis von 600 mg in der NIXTB-Studie.
- Die EBA-Studie mit Linezolid zeigte eine ähnliche bakterizide Aktivität über 14 Tage, unabhängig von der täglichen Einzeldosis oder den zweimal täglichen Dosen. Eine einzelne Tagesdosis verbessert die Patientenadhärenz und reduziert die Gesamtzeit der Exposition gegenüber der Arzneimittelkonzentration, die größer ist als die berechnete Konzentration, die mit mitochondrialer Toxizität verbunden ist (wahrscheinlicher Mechanismus für die Toxizitäten peripherer Neuropathie und Myelosuppression).
- Während eine volle 6-monatige Linezolid-Therapie im Rahmen des Regimes zu einer größeren Kulturumwandlung führen und einen Rückfall vermeiden kann, stellte das Mausmodell fest, dass die Linezolid-Dosierung nur für ein oder zwei Monate, wenn B und Pa kontinuierlich für insgesamt 3 Monate verabreicht wurden, den Rückfall maximierte -freie Heilung.
- Mehr als 2 Monate Linezolid in Kombination mit B und Pa erhöhen die rezidivfreie Heilung im Mausmodell nicht. Daher werden die Behandlungsarme in dieser Studie randomisierte Vergleichsinformationen über die optimale Dauer und Dosis von Linezolid im Regime im Verhältnis zu Wirksamkeit und Toxizität liefern.
- Die ZeNIX-Studie mit konsistenter Dosierung von Bedaquillin und Pretomanid berichtete eine Erfolgsrate von 93 % mit Linezolid 1200 mg über 6 Monate und 91 % mit Linezolid 600 mg über 6 Monate. 2 Monate mit 600 mg Linezolid zeigten jedoch eine Erfolgsrate von 84 %. Nebenwirkungen wurden bei 38 % der Patienten berichtet, die 6 Monate lang 1200 mg Linezolid erhielten, bei 24 % der Patienten, die 6 Monate lang 600 mg Linezolid erhielten, und bei 13 % der Patienten, die 2 Monate lang 600 mg Linezolid erhielten.
- Die Zwischenanalyse der BEAT-Studie (persönliche Mitteilung/52. UNION-Zusammenfassung) mit einer 6-monatigen Behandlung mit Bedaquillin, Delaminid, Clofazimin und Linezolid (600 mg täglich für 6 Monate) ergab eine Erfolgsrate von 89,6 % am Ende der 6-monatigen Behandlung. Nebenwirkungen wie periphere Neuropathie wurden bei 39 % und Myelosuppression bei 47 % der Patienten berichtet.
In Anlehnung an die ZeNIX- und BEAT-Studie ist eine geplante Reduzierung von Linezolid zusammen mit BDQ und Pretomanid als BDQ+Pa+LZD 600 mg für 9 Wochen, gefolgt von 300 mg für 17 Wochen und BDQ+Pa+LZD 600 mg für 13 Wochen, gefolgt von 300 mg, geplant 13 Wochen. Dies wird bei der Entscheidung über die wirksame Dosierung von Lzd helfen, die mit Bdq und Pa für arzneimittelresistente TB im Programm kombiniert werden soll.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Uttarpradesh
-
Agra, Uttarpradesh, Indien
- S N Medical College
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene zwischen 18 und 65 Jahren
- Pulmonale Prä-XDR-TB, Patienten [mit dokumentiertem Nachweis einer Resistenz gegen Rifampicin mit oder ohne Isoniazid-Resistenz UND zusätzlicher Resistenz gegen Fluorchinolone durch konventionelle DST (kulturbasiert1) oder schnelle DST (Xpert MTB/RIF oder Trunat MTB/RIF oder LPA). ) aus einem zertifizierten Labor] ODER MDR-TBTI/NR-Patienten [mit dokumentierter Behandlungsunverträglichkeit oder Nichtansprechen auf das MDR-TB-Behandlungsschema für mindestens 6 Monate, wenn der Teilnehmer das Behandlungsschema einhielt]
- Körpergewicht ≥30 kg (in leichter Kleidung und ohne Schuhe)
- Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab
- Zustimmung zum HIV-Test2 geben (wenn ein HIV-Test innerhalb von 1 Monat vor Studienbeginn durchgeführt wurde, sollte dieser nicht wiederholt werden, solange die Dokumentation erbracht werden kann [ELISA und/oder Western Blot]).
- Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN; Gesamtbilirubin kleiner als ULN, wenn es von einem Anstieg anderer Leberfunktionstests begleitet wird.
- QTcF kleiner oder gleich 450 zu Studienbeginn
- Patientinnen sollten nicht schwanger sein oder eine Verhütungsmethode anwenden. Sie sollten bereit sein, weiterhin Verhütungsmethoden (Barriere- oder Nicht-Barriere-Methoden zur Empfängnisverhütung, einschließlich oraler Kontrazeptiva) während des gesamten Behandlungszeitraums oder in der Vorgeschichte der Postmenopause in den letzten 12 Monaten zu praktizieren.
Ausschlusskriterien:
Nicht auf Sommerzeit basierende Kriterien
- Unverträglichkeit oder Toxizitätsrisiko von Arzneimitteln in den Behandlungsschemata (z. Arzneimittelwechselwirkungen)
- Patienten, die vor der ersten Dosis des BPaL-Schemas mehr als 2 Wochen Bedaquilin oder Linezolid erhalten haben
- Schwangerschaft oder stillende Frauen
- Alle Formen von extrapulmonaler TB (Lymphknoten-TB in Verbindung mit pulmonaler DR-TB und Pleuraerguss in Verbindung mit pulmonaler TB können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden)
- HIV-infizierter Patient mit einer CD4+-Zellzahl von ≤ 50 Zellen/µl;
- Derzeit eine unkontrollierte Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert
Haben Sie beim Screening eines der folgenden QTcF-Intervallmerkmale:
- QTcF ≥ 450 zu Studienbeginn und normale Elektrolyte, EKG muss nach 6 Stunden wiederholt werden, und wenn beide EKGs QTc > 450 zeigen, sollte der Patient nicht mit kardiotoxischen Medikamenten provoziert werden.
- Geschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes, z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese;
- Jeder Zustand nach Meinung des Prüfarztes (d. h. eine instabile Erkrankung wie unkontrollierter Diabetes unter Insulin3 oder Kardiomyopathie), bei dem die Teilnahme das Wohlbefinden des Patienten beeinträchtigen oder protokollspezifische Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen würde.
- Sehr schwerkranke Patienten (Karnofsky-Scores < 50 innerhalb der letzten 30 Tage)
Wenn die Ergebnisse des Serumchemie-Panels oder der Hämatologie außerhalb des normalen Referenzbereichs (wie unten angegeben) liegen, kann der Patient dennoch berücksichtigt werden, wenn der Arzt die Anomalien oder Abweichungen vom Normalwert als klinisch nicht signifikant oder als angemessen und vernünftig einstuft .
- Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten korrigiert werden, bevor ein Patient kardiotoxische Medikamente erhält. (Hypothyreose ist kein Ausschlusskriterium, bei gleichzeitiger Thyroxin-Ersatztherapie und engmaschiger Überwachung zu erwägen)
- Hämoglobinwert < 9,0 g/dl oder Thrombozytenzahl < 1.00.000 /mm3
- Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN; Gesamtbilirubin größer ULN, wenn es von einem Anstieg anderer Leberfunktionstests begleitet wird
- Periphere Neuropathie Grad III oder IV
DST-basierte Kriterien
A. wenn das Ergebnis für DST (FQ, LZD)4 nicht verfügbar ist und h/o mehr als 2 Wochen Einnahme von Arzneimitteln, die im Studienschema verwendet wurden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Arm 1 - 26 Wochen BDQ + Pa + LZD (600 mg)
26 Wo. von BDQ + Pa + LZD (600 mg) Bedaquilin (erhältlich als 100-mg-Tabletten) Bedaquilin wird als vier 100-mg-Tabletten (400 mg) oral einmal täglich für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von zwei 100-mg-Tabletten (200 mg). Mund dreimal pro Woche für 24 Wochen. Linezolid: (erhältlich als 600-mg-Tabletten) – Linezolid wird einmal täglich als eine 600-mg-Tablette in Arm1 verabreicht. Pretomanid: (Erhältlich als 200-mg-Tabletten): Pretomanid wird als eine Tablette einmal täglich für 26 Wochen zusammen mit Bedaquilin und Linezolid verabreicht. |
Die Teilnehmer haben einen Screening-Zeitraum von bis zu 14 Tagen und werden mithilfe eines interaktiven Web-Response-Systems im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einem der Studienarme zugewiesen. Jeder Teilnehmer erhält 26 Wochen Behandlung. Wenn die Probe des Teilnehmers in der 16. Woche kulturell positiv bleibt, wird die Behandlung auf bis zu 39 Wochen verlängert. Die Teilnehmer werden nach Behandlungsende 48 Wochen lang nachbeobachtet
Bedaquilin wird in Form von vier 100-mg-Tabletten (400 mg) oral einmal täglich für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von zwei 100-mg-Tabletten (200 mg) oral dreimal wöchentlich für 24 Wochen in allen drei Armen
Pretomanid wird als eine Tablette einmal täglich für 26 Wochen in allen drei Armen verabreicht
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Experimental: Arm 2 - 9 Wochen. von BDQ + Pa + LZD (600 mg), gefolgt von 17 Wochen. von BDQ + Pa + LZD (300 mg)
9 Wo. von BDQ + Pa + LZD (600 mg), gefolgt von 17 Wochen. von BDQ + Pa + LZD (300 mg) Bedaquilin (erhältlich als 100-mg-Tabletten) Bedaquilin wird als vier 100-mg-Tabletten (400 mg) oral einmal täglich für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von zwei 100-mg-Tabletten (200 mg) oral dreimal pro Woche für 24 Wochen. Linezolid: (erhältlich als 600-mg-Tabletten) – Linezolid wird als eine 600-mg-Tablette einmal täglich in IP von Arm 2 und als ½ Tablette mit 600 mg einmal täglich in CP von Arm 2 verabreicht. Pretomanid: (Erhältlich als 200-mg-Tabletten): Pretomanid wird als eine Tablette einmal täglich für 26 Wochen zusammen mit Bedaquilin und Linezolid verabreicht. |
Die Teilnehmer haben einen Screening-Zeitraum von bis zu 14 Tagen und werden mithilfe eines interaktiven Web-Response-Systems im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einem der Studienarme zugewiesen. Jeder Teilnehmer erhält 26 Wochen Behandlung. Wenn die Probe des Teilnehmers in der 16. Woche kulturell positiv bleibt, wird die Behandlung auf bis zu 39 Wochen verlängert. Die Teilnehmer werden nach Behandlungsende 48 Wochen lang nachbeobachtet
Bedaquilin wird in Form von vier 100-mg-Tabletten (400 mg) oral einmal täglich für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von zwei 100-mg-Tabletten (200 mg) oral dreimal wöchentlich für 24 Wochen in allen drei Armen
Pretomanid wird als eine Tablette einmal täglich für 26 Wochen in allen drei Armen verabreicht
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Experimental: Arm 3-13 Wochen. von BDQ + Pa + LZD (600 mg), gefolgt von 13 Wochen. von BDQ + Pa + LZD (300 mg)
13 Wo. von BDQ + Pa + LZD (600 mg), gefolgt von 13 Wochen. von BDQ + Pa + LZD (300 mg) Bedaquilin (erhältlich als 100-mg-Tabletten) Bedaquilin wird als vier 100-mg-Tabletten (400 mg) oral einmal täglich für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von zwei 100-mg-Tabletten (200 mg) oral dreimal pro Woche für 24 Wochen. Linezolid: (erhältlich als 600-mg-Tabletten) – Linezolid wird als eine 600-mg-Tablette einmal täglich in der IP von Arm 3 und als ½ Tablette mit 600 mg einmal täglich in der CP von Arm 3 verabreicht. Pretomanid: (Erhältlich als 200-mg-Tabletten): Pretomanid wird als eine Tablette einmal täglich für 26 Wochen zusammen mit Bedaquilin und Linezolid verabreicht. |
Die Teilnehmer haben einen Screening-Zeitraum von bis zu 14 Tagen und werden mithilfe eines interaktiven Web-Response-Systems im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einem der Studienarme zugewiesen. Jeder Teilnehmer erhält 26 Wochen Behandlung. Wenn die Probe des Teilnehmers in der 16. Woche kulturell positiv bleibt, wird die Behandlung auf bis zu 39 Wochen verlängert. Die Teilnehmer werden nach Behandlungsende 48 Wochen lang nachbeobachtet
Bedaquilin wird in Form von vier 100-mg-Tabletten (400 mg) oral einmal täglich für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von zwei 100-mg-Tabletten (200 mg) oral dreimal wöchentlich für 24 Wochen in allen drei Armen
Pretomanid wird als eine Tablette einmal täglich für 26 Wochen in allen drei Armen verabreicht
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Nachhaltiger Behandlungserfolg
Zeitfenster: 12 Monate nach erfolgreicher TB-Behandlung
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Anhaltender Behandlungserfolg 12 Monate nach erfolgreicher TB-Behandlung, der lebt und frei von TB ist.
Eine erfolgreiche TB-Behandlung umfasst „Heilung“ und „Behandlung abgeschlossen“.
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12 Monate nach erfolgreicher TB-Behandlung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anteil schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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1. Anteil schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, die bei Patienten in der Studie während der Behandlungs- und Nachbeobachtungsphase auftraten
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Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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Anteil der Patienten starb
Zeitfenster: Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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Gestorben aus irgendeinem Grund während der Behandlung
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Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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Anteil der Patienten mit Therapieversagen
Zeitfenster: Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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Abbruch der Behandlung oder Notwendigkeit einer dauerhaften Änderung des Regimes auf ein neues Regime oder eine neue Behandlungsstrategie aufgrund fehlender Konversion der Sputumkultur, • bakteriologischer Reversion, klinischer oder radiologischer Verschlechterung
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Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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Anteil der Patienten mit Lost-to-Follow-up
Zeitfenster: Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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Nach Beginn der Behandlung wurde die Behandlung kontinuierlich für 30 Tage unterbrochen
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Behandlungs- und Nachbeobachtungszeitraum - 18 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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HRQoL-Ergebnisse
Zeitfenster: Ausgangswert, Ende der Behandlung und 48 Wochen nach der Behandlung – 18 Monate
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prozentuale Änderung des Scores über den Behandlungszeitraum zwischen den Regimen
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Ausgangswert, Ende der Behandlung und 48 Wochen nach der Behandlung – 18 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Padmapriyadarsini Chandrasekharan, Tuberculosis Research Centre, India
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Infektionen
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- Enzym-Inhibitoren
- Antibakterielle Mittel
- Proteinsynthese-Inhibitoren
- Antituberkulöse Mittel
- Linezolid
- Bedaquilin
Andere Studien-ID-Nummern
- 2021 004
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur Linezolid
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