Gewijzigd BPaL-regime voor het beheer van pre-XDR-tbc en MDR (TI/NR)-tbc in India (mBPaL)
Evalueer de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van verschillende doses linezolid in combinatie met bedaquiline en pretomanid bij volwassenen met pre-extensief geneesmiddelresistente (pre-XDR) of behandelingsintolerante/niet-reagerende multidrug-resistente (MDRTI/NR) longtuberculose in India
Bestaand probleem met beheer van DR TB:
Injecteerbare regimes voor langere duur met toxiciteit Slechte therapietrouw, mislukte behandelingen, aanhoudende overdracht
Noodzaak van de studie:
Orale regimes van kortere duur Verbeterde therapietrouw Implementatie van op de gemeenschap gebaseerde zorgmodellen Vermindering van directe kosten en indirecte kosten van patiënten Verbeterde behandelingsresultaten
Behoefte aan een korter, aanvaardbaar en effectief regime
Vandaar dat het aangepaste BPaL-regime is ontworpen om de nieuwere kortere orale linezolid in verschillende doses te bestuderen voor pre-XDR Tb-patiënten en MDR TI/NR-patiënten
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het voorgestelde regime is gebaseerd op het NIX-TB- en ZeNIX-studieregime met aanpassing van de Linezolid-doses. De grondgedachte is -
- Hoewel de EBA-studie aantoonde dat er een iets groter bacteriedodend effect was gedurende 14 dagen bij de hoogste dosis van 1200 mg per dag, lijkt deze dosis verband te houden met een grotere incidentie van neuropathische en myelosuppressieve effecten dan de dagelijkse dosis van 600 mg in de NIXTB-studie.
- Linezolid EBA-onderzoek toonde een vergelijkbare bacteriedodende werking gedurende 14 dagen, ongeacht de enkele dagelijkse dosis of tweemaal daagse doses. Een enkele dagelijkse dosis zal de therapietrouw van de patiënt verbeteren en zal de totale tijd van blootstelling aan de geneesmiddelconcentratie verkorten die groter is dan de berekende concentratie geassocieerd met mitochondriale toxiciteit (waarschijnlijk mechanisme voor de toxiciteit van perifere neuropathie en myelosuppressie).
- Hoewel een volledige 6 maanden linezolid-therapie in het regime een grotere kweekconversie kan geven en terugval kan voorkomen, ontdekte het muismodel dat linezolid-dosering slechts gedurende één of twee maanden, wanneer B en Pa continu gedurende in totaal 3 maanden werden gegeven, de terugval maximaliseerde. - gratis kuur.
- Meer dan 2 maanden linezolid, in combinatie met B en Pa, verhoogt de terugvalvrije genezing niet in het muismodel. De behandelingsarmen in dit onderzoek zullen dus gerandomiseerde vergelijkende informatie geven over de optimale duur en dosering van linezolid in het regime in verhouding tot werkzaamheid en toxiciteit.
- De ZeNIX-studie met consistente dosering van bedaquilline en pretomanid rapporteerde een slagingspercentage van 93% met linezolid 1200 mg gedurende 6 maanden en 91% met linezolid 600 mg gedurende 6 maanden. Echter, 2 maanden van 600 mg linezolid toonde een slagingspercentage van 84%. Bijwerkingen werden gemeld bij 38 % van degenen die gedurende 6 maanden 1200 mg linezolid kregen, bij 24 % van degenen die gedurende 6 maanden 600 mg linezolid kregen en bij 13 % van degenen die gedurende 2 maanden 600 mg linezolid kregen.
- Tussentijdse analyse van de BEAT-studie (persoonlijke mededeling/52e UNION-samenvatting) met een kuur van 6 maanden met bedaquilline, delaminid, clofazimine en linezolid (600 mg per dag gedurende 6 maanden) rapporteerde een slagingspercentage van 89,6% aan het einde van een behandeling van 6 maanden. Bijwerkingen zoals perifere neuropathie werden gemeld bij 39% en myelosuppressie bij 47% van de patiënten.
Uit de ZeNIX- en BEAT-studie is geleerd dat een geplande vermindering van linezolid samen met BDQ en Pretomanid gepland is als BDQ+Pa+LZD 600 mg gedurende 9 weken gevolgd door 300 mg gedurende 17 weken en BDQ+Pa+LZD 600 mg gedurende 13 weken gevolgd door 300 mg gedurende 13 weken. Dit zal helpen bij het bepalen van de effectieve dosering van Lzd die moet worden gecombineerd met Bdq en Pa voor geneesmiddelresistente tbc in het programma.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Uttarpradesh
-
Agra, Uttarpradesh, Indië
- S N Medical College
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassenen tussen 18 jaar en 65 jaar
- Pulmonale pre-XDR-tbc, patiënten [met gedocumenteerd bewijs van resistentie tegen rifampicine met of zonder isoniazideresistentie EN aanvullende resistentie tegen fluoroquinolonen door conventionele DST (op cultuur gebaseerd1) of snelle DST (Xpert MTB/RIF of Trunat MTB/RIF of LPA ) van een gecertificeerd laboratorium] OF MDR-TBTI/NR-patiënten [met gedocumenteerde behandelingsintolerantie of non-respons op het MDR-tbc-behandelingsregime gedurende 6 maanden of langer terwijl de deelnemer het behandelingsregime volgde]
- Lichaamsgewicht van ≥30 kg (in lichte kleding en geen schoenen)
- Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming vóór alle studiegerelateerde procedures
- Geef toestemming voor hiv-testen2 (als er binnen 1 maand voor aanvang van de studie een hiv-test is uitgevoerd, mag deze niet worden herhaald zolang documentatie kan worden verstrekt [ELISA en/of Western Blot]).
- Aspartaataminotransferase (AST) of Alanineaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN; Totaal bilirubine lager dan ULN wanneer dit gepaard gaat met een toename van andere leverfunctietesten.
- QTcF kleiner dan of gelijk aan 450 bij baseline
- Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn of moeten een anticonceptiemethode gebruiken. Ze moeten bereid zijn om anticonceptiemethoden (barrière- of niet-barrière-anticonceptiemethoden inclusief orale anticonceptiva) te blijven gebruiken gedurende de behandelingsperiode of de geschiedenis van postmenopauzale gedurende de afgelopen 12 maanden.
Uitsluitingscriteria:
Niet op DST gebaseerde criteria
- Intolerantie of risico op toxiciteit van medicijnen in de behandelingsregimes (bijv. geneesmiddel-geneesmiddelinteracties)
- Patiënt die meer dan 2 weken Bedaquiline of Linezolid heeft gekregen vóór de eerste dosis van het BPaL-regime
- Zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven
- Alle vormen van extrapulmonale tuberculose (Lymfekliertuberculose geassocieerd met pulmonale DR-tbc en pleurale effusie geassocieerd met longtuberculose komen in aanmerking voor opname)
- HIV-geïnfecteerde patiënt met een aantal CD4+-cellen van ≤ 50 cellen/µL;
- Heeft momenteel een ongecontroleerde hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is
Bij screening een van de volgende kenmerken van het QTcF-interval hebben:
- QTcF ≥ 450 bij baseline & normale elektrolyten, ECG moet na 6 uur worden herhaald en als beide ECG's een QTc>450 laten zien, mag de patiënt niet worden uitgedaagd met cardiotoxische geneesmiddelen.
- Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes, b.v. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom;
- Elke aandoening naar de mening van de onderzoeker (d.w.z. een onstabiele ziekte zoals ongecontroleerde diabetes op insuline3 of cardiomyopathie), waarbij deelname het welzijn van de patiënt in gevaar zou brengen of protocolspecifieke beoordelingen zou voorkomen, beperken of verwarren.
- Zeer ernstig zieke patiënten (Karnofsky scoort < 50 in afgelopen 30 dagen)
Als de resultaten van het serumchemiepanel of de hematologie buiten het normale referentiebereik vallen (zoals hieronder vermeld), kan de patiënt nog steeds worden overwogen als de arts oordeelt dat de afwijkingen of afwijkingen van normaal niet klinisch significant of passend en redelijk zijn. .
- Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie moeten worden gecorrigeerd voordat een patiënt cardiotoxische geneesmiddelen krijgt. (hypothyreoïdie is geen uitsluitingscriterium, te overwegen met gelijktijdige thyroxine-substitutietherapie en nauwlettend toezicht)
- Hemoglobinegehalte van < 9,0 g/dl of aantal bloedplaatjes < 1.00.000 /mm3
- Aspartaataminotransferase (AST) of Alanineaminotransferase (ALT) >2,5 x ULN; Totaal bilirubine groter dan ULN wanneer dit gepaard gaat met een toename van andere leverfunctietesten
- Graad III of IV perifere neuropathie
DST-gebaseerde criteria
A. als het resultaat voor DST (FQ, LZD)4 niet beschikbaar is en u meer dan 2 weken medicijnen gebruikt in het onderzoeksregime
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Arm 1 - 26 weken BDQ +Pa + LZD (600 mg)
26 weken. van BDQ +Pa + LZD (600 mg) Bedaquiline (verkrijgbaar als tabletten van 100 mg) Bedaquiline zal worden toegediend als vier tabletten van 100 mg (400 mg) via de mond eenmaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door twee tabletten van 100 mg (200 mg) per mond drie keer per week gedurende 24 weken. Linezolid: (verkrijgbaar als tabletten van 600 mg) - Linezolid wordt eenmaal daags toegediend als één tablet van 600 mg in arm1. Pretomanid: (verkrijgbaar als tabletten van 200 mg): Pretomanid wordt gedurende 26 weken eenmaal daags toegediend als één tablet samen met Bedaquiline en Linezolid. |
Deelnemers krijgen een screeningperiode van maximaal 14 dagen en worden gerandomiseerd naar een van de onderzoeksarmen in de verhouding van 1:1:1, met behulp van een interactief webresponssysteem. Elke deelnemer krijgt 26 weken behandeling. Als het monster van de deelnemer in de 16e week cultuurpositief blijft, wordt de behandeling verlengd tot 39 weken. Deelnemers worden gedurende 48 weken na het einde van de behandeling gevolgd
Bedaquiline zal worden toegediend als vier tabletten van 100 mg (400 mg) eenmaal daags via de mond gedurende 2 weken, gevolgd door twee tabletten van 100 mg (200 mg) via de mond driemaal per week gedurende 24 weken in alle drie de armen
Pretomanid wordt toegediend als één tablet eenmaal per dag gedurende 26 weken in alle drie de armen
|
|
Experimenteel: Arm 2 - 9 weken. van BDQ +Pa + LZD (600 mg) gevolgd door 17 weken. van BDQ +Pa+ LZD (300mg)
9 weken. van BDQ +Pa + LZD (600 mg) gevolgd door 17 weken. van BDQ +Pa+ LZD (300 mg) Bedaquiline (verkrijgbaar als tabletten van 100 mg) Bedaquiline zal worden toegediend als vier tabletten van 100 mg (400 mg) via de mond eenmaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door twee tabletten van 100 mg (200 mg) via de mond drie keer per week gedurende 24 weken. Linezolid: (verkrijgbaar als tabletten van 600 mg) - Linezolid wordt toegediend als één tablet van 600 mg eenmaal daags in IP van arm 2 en ½ tablet van 600 mg eenmaal daags in CP van arm 2. Pretomanid: (verkrijgbaar als tabletten van 200 mg): Pretomanid wordt gedurende 26 weken eenmaal daags toegediend als één tablet samen met Bedaquiline en Linezolid. |
Deelnemers krijgen een screeningperiode van maximaal 14 dagen en worden gerandomiseerd naar een van de onderzoeksarmen in de verhouding van 1:1:1, met behulp van een interactief webresponssysteem. Elke deelnemer krijgt 26 weken behandeling. Als het monster van de deelnemer in de 16e week cultuurpositief blijft, wordt de behandeling verlengd tot 39 weken. Deelnemers worden gedurende 48 weken na het einde van de behandeling gevolgd
Bedaquiline zal worden toegediend als vier tabletten van 100 mg (400 mg) eenmaal daags via de mond gedurende 2 weken, gevolgd door twee tabletten van 100 mg (200 mg) via de mond driemaal per week gedurende 24 weken in alle drie de armen
Pretomanid wordt toegediend als één tablet eenmaal per dag gedurende 26 weken in alle drie de armen
|
|
Experimenteel: Wapen 3 -13 weken. van BDQ +Pa + LZD (600 mg) gevolgd door 13 weken. van BDQ +Pa+ LZD (300mg)
13 weken. van BDQ +Pa + LZD (600 mg) gevolgd door 13 weken. van BDQ +Pa+ LZD (300 mg) Bedaquiline (verkrijgbaar als tabletten van 100 mg) Bedaquiline zal worden toegediend als vier tabletten van 100 mg (400 mg) via de mond eenmaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door twee tabletten van 100 mg (200 mg) via de mond drie keer per week gedurende 24 weken. Linezolid: (verkrijgbaar als tabletten van 600 mg) - Linezolid wordt toegediend als één tablet van 600 mg eenmaal daags in IP van arm 3 en ½ tablet van 600 mg eenmaal daags in CP van arm 3. Pretomanid: (verkrijgbaar als tabletten van 200 mg): Pretomanid wordt gedurende 26 weken eenmaal daags toegediend als één tablet samen met Bedaquiline en Linezolid. |
Deelnemers krijgen een screeningperiode van maximaal 14 dagen en worden gerandomiseerd naar een van de onderzoeksarmen in de verhouding van 1:1:1, met behulp van een interactief webresponssysteem. Elke deelnemer krijgt 26 weken behandeling. Als het monster van de deelnemer in de 16e week cultuurpositief blijft, wordt de behandeling verlengd tot 39 weken. Deelnemers worden gedurende 48 weken na het einde van de behandeling gevolgd
Bedaquiline zal worden toegediend als vier tabletten van 100 mg (400 mg) eenmaal daags via de mond gedurende 2 weken, gevolgd door twee tabletten van 100 mg (200 mg) via de mond driemaal per week gedurende 24 weken in alle drie de armen
Pretomanid wordt toegediend als één tablet eenmaal per dag gedurende 26 weken in alle drie de armen
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aanhoudend succes van de behandeling
Tijdsspanne: 12 maanden na succesvolle tbc-behandeling
|
Aanhoudend succes van de behandeling 12 maanden na een succesvolle tbc-behandeling, die leeft en vrij is van tbc.
Succesvolle tbc-behandeling omvat Cure en Treatment Completed.
|
12 maanden na succesvolle tbc-behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
1. Percentage ernstige ongewenste voorvallen dat zich voordoet bij patiënten in het onderzoek tijdens de behandeling en de follow-upperiode
|
behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
|
deel van de patiënten is overleden
Tijdsspanne: behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
Overleden door welke oorzaak dan ook tijdens de behandeling
|
behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
|
percentage patiënten met therapiefalen
Tijdsspanne: behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
Beëindiging van de behandeling of noodzaak van een permanente wijziging van het regime naar een nieuw regime of een nieuwe behandelingsstrategie wegens gebrek aan sputumkweekconversie, • bacteriologische reversie, klinische of radiologische verslechtering
|
behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
|
percentage patiënten met Lost-to-follow-up
Tijdsspanne: behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
Na aanvang van de behandeling werd de behandeling gedurende 30 dagen continu onderbroken
|
behandeling en follow-up periode - 18 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
HRQoL-scores
Tijdsspanne: baseline, einde van de behandeling en 48 weken na de behandeling - 18 maanden
|
procentuele verandering in score gedurende de behandelingsperiode tussen de regimes
|
baseline, einde van de behandeling en 48 weken na de behandeling - 18 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Padmapriyadarsini Chandrasekharan, Tuberculosis Research Centre, India
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Infecties
- Luchtweginfecties
- Ziekten van de luchtwegen
- Longziekten
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Gram-positieve bacteriële infecties
- Actinomycetales-infecties
- Mycobacterium-infecties
- Tuberculose
- Tuberculose, long
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Antibacteriële middelen
- Eiwitsyntheseremmers
- Antituberculeuze middelen
- Linezolid
- Bedaquiline
Andere studie-ID-nummers
- 2021 004
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .