Régime BPaL modifié pour la prise en charge de la tuberculose pré-XDR et de la tuberculose multirésistante (TI/NR) en Inde (mBPaL)
Évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de diverses doses de linézolide en association avec la bédaquiline et le prétomanide chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire pré-résistante aux médicaments (pré-XDR) ou intolérante au traitement/résistante à plusieurs médicaments (MDRTI/NR) en Inde
Problème existant avec la prise en charge de la TB pharmacorésistante :
Régimes injectables de plus longue durée avec toxicité Mauvaise observance, échecs de traitement, transmission continue
Besoin de l'étude :
Régimes oraux de durée plus courte Amélioration de l'observance du traitement Mise en œuvre de modèles de soins communautaires Réduction des coûts directs et indirects des patients Amélioration des résultats du traitement
Besoin d'un régime plus court, tolérable et efficace
Par conséquent, le schéma BPaL modifié est conçu pour étudier le nouveau traitement oral plus court à des doses variables de linézolide pour les patients pré-XDR Tb et les patients MDR TI/NR
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le schéma thérapeutique proposé est basé sur le schéma thérapeutique NIX-TB et ZeNIX avec modification des doses de linézolide. La justification est -
- Alors que l'étude EBA a montré un effet bactéricide légèrement supérieur sur 14 jours à la dose quotidienne maximale de 1200 mg, cette dose semble être associée à une plus grande incidence d'effets neuropathiques et myélosuppresseurs que la dose quotidienne de 600 mg dans l'essai NIXTB.
- L'étude EBA du linézolide a montré une activité bactéricide similaire sur 14 jours, indépendamment de la dose quotidienne unique ou des doses biquotidiennes. Une dose quotidienne unique améliorera l'adhésion du patient et réduira la durée totale d'exposition à la concentration de médicament supérieure à la concentration calculée associée à la toxicité mitochondriale (mécanisme probable des toxicités de la neuropathie périphérique et de la myélosuppression).
- Alors qu'un traitement de 6 mois complets de linézolide dans le régime peut donner une plus grande conversion de la culture et éviter les rechutes, le modèle de souris a révélé que le dosage du linézolide seulement pendant un ou deux mois, lorsque B et Pa étaient administrés en continu pendant un total de 3 mois, rechute maximisée - cure gratuite.
- Plus de 2 mois de linézolide, lorsqu'il est combiné avec B et Pa, n'augmente pas la guérison sans rechute dans le modèle de souris. Ainsi, les bras de traitement de cette étude fourniront des informations comparatives randomisées sur la durée et la dose optimales de linézolide dans le régime par rapport à l'efficacité et à la toxicité.
- L'étude ZeNIX avec un dosage constant de bédaquilline et de prétomanide a rapporté un taux de réussite de 93 % avec le linézolide 1 200 mg pendant 6 mois et de 91 % avec le linézolide 600 mg pendant 6 mois. Cependant, 2 mois de linézolide à 600 mg ont montré un taux de réussite de 84 %. Des effets indésirables ont été signalés chez 38 % des personnes ayant reçu 1200 mg de linézolide pendant 6 mois, 24 % de celles ayant reçu 600 mg de linézolide pendant 6 mois et 13 % de celles ayant reçu 600 mg de linézolide pendant 2 mois.
- L'analyse intermédiaire de l'étude BEAT (communication personnelle/52nd UNION abstract) avec un régime de 6 mois de bédaquilline, délaminide, clofazimine et linézolide (600 mg par jour pendant 6 mois) a rapporté un taux de réussite de 89,6 % à la fin des 6 mois de traitement. Des effets indésirables tels qu'une neuropathie périphérique ont été rapportés chez 39 % des patients et une myélosuppression chez 47 % des patients.
Tirant les enseignements de l'étude ZeNIX et BEAT, une réduction planifiée du linézolide avec BDQ et prétomanide est prévue sous la forme de BDQ + Pa + LZD 600 mg pendant 9 semaines suivi de 300 mg pendant 17 semaines et de BDQ + Pa + LZD 600 mg pendant 13 semaines suivi de 300 mg pendant 13 semaines. Cela aidera à décider du dosage efficace de Lzd à combiner avec Bdq et Pa pour la tuberculose résistante aux médicaments dans le programme.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Balaji Ramraj, MD
- Numéro de téléphone: +91 9790765215
- E-mail: balaji.r@nirt.res.in
Lieux d'étude
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Uttarpradesh
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Agra, Uttarpradesh, Inde
- S N Medical College
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Adultes âgés de 18 ans à 65 ans
- Pulmonaire Pré-XDR-TB, patients [avec preuve documentée de résistance à la rifampicine avec ou sans résistance à l'isoniazide ET résistance supplémentaire à toutes les fluoroquinolones par DST conventionnel (basé sur la culture1) ou DST rapide (Xpert MTB/RIF ou Trunat MTB/RIF ou LPA ) d'un laboratoire certifié] OU patients TBTI-MR/NR [avec une intolérance documentée au traitement ou une non-réponse au régime de traitement de la TB-MR pendant 6 mois ou plus lorsque le participant a adhéré au régime de traitement]
- Poids corporel ≥ 30 kg (dans des vêtements légers et sans chaussures)
- Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'étude
- Donner son consentement au test de dépistage du VIH2 (si un test de dépistage du VIH a été effectué dans le mois précédant le début de l'étude, il ne doit pas être répété tant que la documentation peut être fournie [ELISA et/ou Western Blot]).
- Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x LSN ; Bilirubine totale inférieure à la LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation des autres tests de la fonction hépatique.
- QTcF inférieur ou égal à 450 au départ
- Les patientes ne doivent pas être enceintes ou doivent utiliser une méthode de contraception. Elles doivent être disposées à continuer à pratiquer des méthodes contraceptives (méthodes contraceptives barrières ou non barrières, y compris les contraceptifs oraux) tout au long de la période de traitement, ou des antécédents de post-ménopause au cours des 12 derniers mois.
Critère d'exclusion:
Critères non basés sur l'heure d'été
- Intolérance ou risque de toxicité des médicaments dans les schémas thérapeutiques (par ex. interactions médicamenteuses)
- Patient ayant reçu plus de 2 semaines de bédaquiline ou de linézolide avant la première dose de traitement BPaL
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Toutes les formes de tuberculose extrapulmonaire (la tuberculose ganglionnaire associée à la tuberculose pharmacorésistante pulmonaire et l'épanchement pleural associé à la tuberculose pulmonaire peuvent être considérées pour inclusion)
- Patient infecté par le VIH ayant un nombre de cellules CD4+ ≤ 50 cellules/µL ;
- Avoir actuellement une arythmie cardiaque non contrôlée qui nécessite des médicaments
Avoir l'une des caractéristiques d'intervalle QTcF suivantes lors du dépistage :
- QTcF ≥ 450 au départ et électrolytes normaux, ECG à répéter après 6 heures et si les deux ECG montrent QTc> 450, le patient ne doit pas être mis au défi avec des médicaments cardiotoxiques.
- Antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour Torsade de Pointes, par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long ;
- Toute condition de l'avis de l'investigateur (c.
- Patients très gravement malades (scores de Karnofsky < 50 au cours des 30 derniers jours)
Si les résultats du panel de chimie sérique ou de l'hématologie sont en dehors de la plage de référence normale (comme indiqué ci-dessous), le patient peut toujours être pris en compte si le médecin juge que les anomalies ou les écarts par rapport à la normale ne sont pas cliniquement significatifs ou sont appropriés et raisonnables. .
- L'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être corrigées avant qu'un patient ne reçoive des médicaments cardiotoxiques. (l'hypothyroïdie n'est pas un critère d'exclusion, à envisager avec une thérapie de remplacement de la thyroxine simultanée et une surveillance étroite)
- Taux d'hémoglobine < 9,0 g/dl ou numération plaquettaire < 1 00 000 /mm3
- Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 x LSN ; Bilirubine totale supérieure à la LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation des autres tests de la fonction hépatique
- Neuropathie périphérique de grade III ou IV
Critères basés sur l'heure d'été
un. si le résultat du DST (FQ, LZD)4 n'est pas disponible et h/o plus de 2 semaines de consommation de médicaments utilisés dans le schéma de l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras 1 - 26 semaines de BDQ + Pa + LZD (600mg)
26 sem. de BDQ + Pa + LZD (600 mg) Bédaquiline (disponible sous forme de comprimés de 100 mg) La bédaquiline sera administrée sous forme de quatre comprimés de 100 mg (400 mg) par voie orale une fois par jour pendant 2 semaines, suivis de deux comprimés de 100 mg (200 mg) par bouche trois fois par semaine pendant 24 semaines. Linézolide : (disponible sous forme de comprimés de 600 mg) - Le linézolide sera administré sous forme d'un comprimé de 600 mg une fois par jour dans le groupe 1. Pretomanid : (Disponible sous forme de comprimés de 200 mg) : Pretomanid est administré sous forme d'un comprimé une fois par jour pendant 26 semaines avec la bédaquiline et le linézolide. |
Les participants auront une période de dépistage allant jusqu'à 14 jours et seront randomisés dans l'un des bras de l'étude dans un rapport de 1:1:1, à l'aide d'un système de réponse Web interactif. Chaque participant recevra 26 semaines de traitement. Si l'échantillon de la 16e semaine du participant reste positif à la culture, le traitement sera prolongé jusqu'à 39 semaines. Les participants seront suivis pendant 48 semaines après la fin du traitement
La bédaquiline sera administrée sous forme de quatre comprimés de 100 mg (400 mg) par voie orale une fois par jour pendant 2 semaines, suivis de deux comprimés de 100 mg (200 mg) par voie orale trois fois par semaine pendant 24 semaines dans les trois bras
Pretomanid est administré sous forme d'un comprimé une fois par jour pendant 26 semaines dans les trois bras
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Expérimental: Bras 2 - 9 semaines. de BDQ + Pa + LZD (600 mg) suivi de 17 semaines. de BDQ + Pa + LZD (300mg)
9 sem. de BDQ + Pa + LZD (600 mg) suivi de 17 semaines. de BDQ + Pa + LZD (300 mg) Bédaquiline (disponible sous forme de comprimés de 100 mg) La bédaquiline sera administrée sous forme de quatre comprimés de 100 mg (400 mg) par voie orale une fois par jour pendant 2 semaines, suivis de deux comprimés de 100 mg (200 mg) par voie orale trois fois par semaine pendant 24 semaines. Linézolide : (disponible sous forme de comprimés de 600 mg) - Le linézolide sera administré sous la forme d'un comprimé de 600 mg une fois par jour dans le groupe IP du bras 2 et d'un demi-comprimé de 600 mg une fois par jour dans le groupe CP du groupe 2 . Pretomanid : (Disponible sous forme de comprimés de 200 mg) : Pretomanid est administré sous forme d'un comprimé une fois par jour pendant 26 semaines avec la bédaquiline et le linézolide. |
Les participants auront une période de dépistage allant jusqu'à 14 jours et seront randomisés dans l'un des bras de l'étude dans un rapport de 1:1:1, à l'aide d'un système de réponse Web interactif. Chaque participant recevra 26 semaines de traitement. Si l'échantillon de la 16e semaine du participant reste positif à la culture, le traitement sera prolongé jusqu'à 39 semaines. Les participants seront suivis pendant 48 semaines après la fin du traitement
La bédaquiline sera administrée sous forme de quatre comprimés de 100 mg (400 mg) par voie orale une fois par jour pendant 2 semaines, suivis de deux comprimés de 100 mg (200 mg) par voie orale trois fois par semaine pendant 24 semaines dans les trois bras
Pretomanid est administré sous forme d'un comprimé une fois par jour pendant 26 semaines dans les trois bras
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Expérimental: Bras 3 -13 semaines. de BDQ + Pa + LZD (600 mg) suivi de 13 semaines. de BDQ + Pa + LZD (300mg)
13 sem. de BDQ + Pa + LZD (600 mg) suivi de 13 semaines. de BDQ + Pa + LZD (300 mg) Bédaquiline (disponible sous forme de comprimés de 100 mg) La bédaquiline sera administrée sous forme de quatre comprimés de 100 mg (400 mg) par voie orale une fois par jour pendant 2 semaines, suivis de deux comprimés de 100 mg (200 mg) par voie orale trois fois par semaine pendant 24 semaines. Linézolide : (disponible sous forme de comprimés de 600 mg) - Le linézolide sera administré sous la forme d'un comprimé de 600 mg une fois par jour dans le groupe IP du bras 3 et d'un demi-comprimé de 600 mg une fois par jour dans le groupe CP du groupe 3. Pretomanid : (Disponible sous forme de comprimés de 200 mg) : Pretomanid est administré sous forme d'un comprimé une fois par jour pendant 26 semaines avec la bédaquiline et le linézolide. |
Les participants auront une période de dépistage allant jusqu'à 14 jours et seront randomisés dans l'un des bras de l'étude dans un rapport de 1:1:1, à l'aide d'un système de réponse Web interactif. Chaque participant recevra 26 semaines de traitement. Si l'échantillon de la 16e semaine du participant reste positif à la culture, le traitement sera prolongé jusqu'à 39 semaines. Les participants seront suivis pendant 48 semaines après la fin du traitement
La bédaquiline sera administrée sous forme de quatre comprimés de 100 mg (400 mg) par voie orale une fois par jour pendant 2 semaines, suivis de deux comprimés de 100 mg (200 mg) par voie orale trois fois par semaine pendant 24 semaines dans les trois bras
Pretomanid est administré sous forme d'un comprimé une fois par jour pendant 26 semaines dans les trois bras
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Succès soutenu du traitement
Délai: 12 mois après un traitement antituberculeux réussi
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Succès soutenu du traitement à 12 mois après un traitement antituberculeux réussi, qui est vivant et indemne de tuberculose.
Un traitement antituberculeux réussi inclut Guérison et Traitement terminé.
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12 mois après un traitement antituberculeux réussi
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Proportion d'événements indésirables graves
Délai: période de traitement et de suivi - 18 mois
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1. Proportion d'événements indésirables graves survenus chez les patients de l'étude pendant le traitement et la période de suivi
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période de traitement et de suivi - 18 mois
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proportion de patients décédés
Délai: période de traitement et de suivi - 18 mois
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Décédé de quelque cause que ce soit pendant le traitement
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période de traitement et de suivi - 18 mois
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proportion de patients en échec thérapeutique
Délai: période de traitement et de suivi - 18 mois
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Arrêt du traitement ou nécessité d'un changement permanent de régime vers un nouveau régime ou une nouvelle stratégie de traitement en raison de l'absence de conversion des cultures d'expectoration, • de réversion bactériologique, d'aggravation clinique ou radiologique
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période de traitement et de suivi - 18 mois
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proportion de patients avec perdu de vue
Délai: période de traitement et de suivi - 18 mois
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Après le début du traitement, le traitement a été interrompu de manière continue pendant 30 jours
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période de traitement et de suivi - 18 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Scores HRQoL
Délai: départ, fin du traitement et 48 semaines après le traitement - 18 mois
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variation en pourcentage du score sur la période de traitement entre les régimes
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départ, fin du traitement et 48 semaines après le traitement - 18 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Padmapriyadarsini Chandrasekharan, Tuberculosis Research Centre, India
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Tuberculose pulmonaire
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antibactériens
- Inhibiteurs de la synthèse des protéines
- Agents antituberculeux
- Linézolide
- Bédaquiline
Autres numéros d'identification d'étude
- 2021 004
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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Essais cliniques sur Linézolide
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Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd.Recrutement