使用离体预激活和扩增的 CB-NK 细胞联合西妥昔单抗在具有微小残留病灶 (MRD) 的结直肠癌患者中进行免疫治疗的 IB 期研究

纳入标准：

• 患有高危 II 期或 III 期结直肠癌，并已完成标准护理治疗，包括完全切除疾病，然后进行标准护理辅助治疗，并且根据 CT 扫描没有复发疾病的证据，但 ctDNA 在血流； OR 已经切除了以治愈为目的的 IV 期结直肠癌，已经完成标准护理辅助和/或新辅助治疗，并且根据 CT 扫描没有残留疾病的证据，但血液中有持续的 ctDNA。
• 已签署知情同意书
• 是否年满 18 岁
• 根据研究者的判断，能够遵守研究方案
• ECOG 性能状态为 0-1

• 具有足够的血液学和终末器官功能，定义为在开始研究治疗前 28 天内获得的以下实验室测试结果：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1,500/mm3，无粒细胞集落刺激因子支持
  • 淋巴细胞计数 500/mm3
  • 血小板计数 100,000/mm3 无输血
  • 白细胞计数 2,500/mm3
  • 血红蛋白 9.0 g/dL o 患者可以输血以满足此标准。

  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 2.5 正常上限 (ULN)，以下情况除外：

    • 对于有肝转移记录的患者：AST 和 ALT 5 ULN
    • 对于有肝或骨转移记录的患者：碱性磷酸酶 5 ULN

  • 血清胆红素 1.5 ULN，但有以下例外：

    o 对于已知患有吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平 3 ULN

  • 血清肌酐 1.5ULN
  • 血清白蛋白 2.5 g/dL
  • 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 1.5 ULN

  • 足够的心脏功能

    • 基线 EKG 和超声心动图 (ECHO) 在正常范围内

• 对于有生育潜力的女性和男性：同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用每年失败率为 1% 的避孕方法或保持禁欲（避免异性性交）

  • 如果女性处于初潮前期，未达到绝经后状态（连续 12 个月闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则该女性被​​认为具有生育潜力.
  • 每年失败率为 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、屏障法、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

• 在研究治疗开始前 28 天内接受过所研究癌症的治疗
• 在研究治疗开始前 28 天内接受过研究性治疗
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的生物药剂过敏
• 已知对扩增的 CB-NK 细胞制剂的任何成分过敏或超敏
• 已知对西妥昔单抗制剂的任何成分过敏或过敏

• 有自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动性或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-Barré 综合征或多发性硬化症（另见附录 4），但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代激素治疗的患者符合本研究的条件。

  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    • 皮疹必须覆盖体表面积的 10%
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性恶化
• 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植

• 有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部计算机断层扫描筛查活动性肺炎的证据

  • 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。

• 在筛选时进行了阳性 HIV 检测

• 患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性），定义为筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性

  • 过去或已解决的 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性，总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测阳性，筛选时 HBV DNA 检测阴性）的患者有资格参加本研究。

• 患有活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，定义为 HCV 抗体检测呈阳性，然后在筛查时 HCV RNA 检测呈阳性

  • 仅对HCV 抗体检测呈阳性的患者进行HCV RNA 检测。

• 患有活动性肺结核
• 在开始研究治疗前 4 周内发生过严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

• 在开始研究治疗之前的 2 周内接受过治疗性口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗

  • 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究。

• 在开始研究治疗前 3 个月内患有严重的心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、心肌梗塞、不稳定心律失常、不稳定心绞痛或脑血管意外
• 在研究治疗开始前 4 周内进行过除诊断以外的大手术，或预计在研究过程中需要大手术
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预计在研究过程中需要此类疫苗，或在预期剂量的扩增 CB-NK 细胞后最多 5 个月接受过减毒活疫苗治疗。

• 在接受扩大的 CB-NK 细胞治疗之前的 5 年内患有除正在研究的疾病以外的恶性肿瘤。

  • 允许的是 (1) 转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的患者（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或以治愈为目的通过手术治疗的原位导管癌） ;或 (2) 按照护理标准进行主动监测的患者（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期）

• 有任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
• 在本研究开始前的 4 周或药物的五个半衰期内接受过任何免疫检查点阻断治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体
• 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2）的治疗

• 在研究治疗开始前 2 周内接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF 药物），或预计在研究治疗过程中需要全身免疫抑制药物治疗研究，但有以下例外：

  • 接受低剂量免疫抑制药物治疗的患者有资格参加该研究。
  • 每天需要超过 10 毫克类固醇的活动性免疫疾病患者有资格参加该研究。
  • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
• 怀孕或哺乳，或打算在研究期间怀孕 • 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。