EINE PHASE-IB-STUDIE ZUR IMMUNOTHERAPIE MIT EX VIVO VORAKTIVIERTEN UND ERWEITERTEN CB-NK-ZELLEN IN KOMBINATION MIT CETUXIMAB BEI KOLOREKTALKREBS-PATIENTEN MIT MINIMAL RESIDUAL DISEASE (MRD)

Einschlusskriterien:

• Hat Hochrisiko-Darmkrebs im Stadium II oder III und hat die Standardbehandlung abgeschlossen, einschließlich einer vollständigen Krankheitsresektion, gefolgt von einer standardmäßigen adjuvanten Behandlung, und weist laut CT-Scan keine Anzeichen einer rezidivierenden Erkrankung auf, weist aber persistierende ctDNA auf der Blutkreislauf; Der OR hat Darmkrebs im Stadium IV mit kurativer Absicht reseziert, hat die standardmäßige adjuvante und/oder neoadjuvante Behandlung abgeschlossen und weist laut CT-Scan keine Hinweise auf eine Resterkrankung auf, weist jedoch persistierende ctDNA im Blutkreislauf auf.
• Hat die Einverständniserklärung unterzeichnet
• Ist 18 Jahre alt
• Ist nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten
• Hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1

• Hat eine ausreichende hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1.500/mm3 ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
  • Lymphozytenzahl 500/mm3
  • Thrombozytenzahl 100.000/mm3 ohne Transfusion
  • Anzahl der weißen Blutkörperchen 2.500/mm3
  • Hämoglobin 9,0 g/dL o Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.

  • Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT) und alkalische Phosphatase 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen:

    • Für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT 5 ULN
    • Für Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase 5 ULN

  • Serumbilirubin 1,5 ULN mit folgender Ausnahme:

    o Für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinwert 3 ULN

  • Serumkreatinin 1,5 ULN
  • Serumalbumin 2,5 g/dl
  • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) 1,5 ULN

  • Ausreichende Herzfunktion

    • Ausgangs-EKG und Echokardiogramm (ECHO) innerhalb normaler Grenzen

• Für Frauen und Männer im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von 1 % pro Jahr oder zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie prämenarchisch ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat. .
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die Barrieremethode, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung für die untersuchte Krebserkrankung erhalten
• Erhielt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit einer Prüftherapie
• Hat in der Vergangenheit schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen biopharmazeutische Wirkstoffe, die in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt werden
• Hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der erweiterten CB-NK-Zellen-Formulierung
• Hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Cetuximab-Formulierung

• Hat eine aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain -Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe auch Anhang 4), mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten, sind für die Studie geeignet.

  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Hatte zuvor eine allogene Stammzell- oder Organtransplantation

• Hat in der Vergangenheit eine idiopathische Lungenfibrose, eine sich entwickelnde Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), eine medikamenteninduzierte Pneumonitis, eine idiopathische Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie des Brustkorbs

  • Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

• Hatte beim Screening einen positiven HIV-Test

• Hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (chronisch oder akut), definiert als positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening

  • Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest (HBcAb) sowie ein negativer HBV-DNA-Test beim Screening, sind für die Studie geeignet.

• Hat eine aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als ein positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening

  • Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.

• Hat aktive Tuberkulose
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine schwere Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen (IV) Antibiotika

  • Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

• Hat innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. eine Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), einen Myokardinfarkt, eine instabile Arrhythmie, eine instabile Angina pectoris oder einen zerebrovaskulären Unfall
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen größeren chirurgischen Eingriff, der nicht der Diagnose diente, oder geht davon aus, dass im Verlauf der Studie ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird
• Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten oder gehen davon aus, dass Sie im Verlauf der Studie oder bis zu 5 Monate nach der erwarteten Dosis expandierter CB-NK-Zellen einen solchen Impfstoff benötigen werden.

• Hatte innerhalb von 5 Jahren vor Erhalt der erweiterten CB-NK-Zelltherapie eine andere bösartige Erkrankung als die untersuchte Krankheit.

  • Zugelassen sind (1) diejenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod und mit erwartetem Heilungsergebnis (z. B. ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Duktalcarcinoma in situ, das chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wurde). ; oder (2) diejenigen, die sich einer aktiven Überwachung gemäß der Standardbehandlung unterziehen (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0)

• Hat eine andere Krankheit, eine Stoffwechselstörung, ein körperlicher Untersuchungsbefund oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen kann
• Hatte innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn dieser Studie eine Behandlung mit einer Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper
• Erhielt eine Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) erhalten oder gehen davon aus, dass sie im Verlauf der Studie systemische immunsuppressive Medikamente benötigen werden Studium, mit folgenden Ausnahmen:

  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die niedrig dosierte immunsuppressive Medikamente erhalten haben.
  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer aktiven immunologischen Erkrankung, die täglich mehr als 10 mg Steroide benötigen.
  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
• Ist schwanger oder stillt oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden? • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen.