ET FASE IB UNDERSØGELSE AF IMMUNOTERAPI MED EX VIVO PRÆAKTIVERE OG UDVIDEREDE CB-NK-CELLER I KOMBINATION MED CETUXIMAB, HOS COLORECTAL CANCER-PATIENTER MED MINIMALE RESTSYGDOM (MRD)

Inklusionskriterier:

• Har højrisiko stadium II eller stadium III kolorektal cancer og har afsluttet standardbehandling, inklusive komplet sygdomsresektion efterfulgt af standard-of-care adjuverende behandling og har ingen tegn på recidiverende sygdom ifølge CT-scanningen, men har vedvarende ctDNA i blodbanen; ELLER har resekeret stadium IV kolorektal cancer undergået med helbredende hensigt, har afsluttet standard-of-care adjuverende og/eller neo-adjuverende behandling og har ingen tegn på resterende sygdom ifølge CT-scanningen, men har vedvarende ctDNA i blodbanen.
• Har underskrevet formularen til informeret samtykke
• er 18 år
• Er i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen, efter investigators vurdering
• Har ECOG-ydelsesstatus på 0-1

• Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion defineret af følgende laboratorietestresultater opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) 1.500/mm3 uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • Lymfocyttal 500/mm3
  • Blodpladetal 100.000/mm3 uden transfusion
  • Antal hvide blodlegemer 2.500/mm3
  • Hæmoglobin 9,0 g/dL o Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.

  • Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase 2,5 øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser:

    • Til patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALT 5 ULN
    • Til patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase 5 ULN

  • Serum bilirubin 1,5 ULN med følgende undtagelse:

    o For patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin niveau 3 ULN

  • Serum kreatinin 1,5 ULN
  • Serumalbumin 2,5 g/dL
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) 1,5 ULN

  • Tilstrækkelig hjertefunktion

    • Baseline EKG og ekkokardiogram (ECHO) inden for normale grænser

• For kvinder og mænd i den fødedygtige alder: aftale om at bruge en præventionsmetode med en fejlrate på 1 % om året eller forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er præmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder) .
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, barrieremetode, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Modtog behandling for den undersøgte cancer inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Modtog behandling med en undersøgelsesterapi inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Har en historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Har en kendt overfølsomhed over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster ovarieceller
• Har en kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i formuleringen af ​​ekspanderede CB-NK-celler
• Har en kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i cetuximab-formuleringen

• Har aktiv eller en historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Sjögren. -Barré syndrom eller dissemineret sklerose (se også bilag 4), med følgende undtagelser:

  • Patienter med autoimmunrelateret hypothyroidisme i anamnesen, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Havde tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation

• Har tidligere idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografiskanning

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

• Havde en positiv HIV-test ved screening

• Har aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening

  • Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistof-test (HBcAb) og negativ HBV-DNA-test ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen.

• Har aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion, defineret som at have en positiv HCV antistof test efterfulgt af en positiv HCV RNA test ved screening

  • HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

• Har aktiv tuberkulose
• Havde en alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse

• Havde behandling med terapeutiske orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

• Har betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt, ustabil arytmi, ustabil angina eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Havde et større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventer at have behov for en større kirurgisk procedure i løbet af undersøgelsen
• Modtog behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventer at have behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen, eller op til 5 måneder efter den forventede dosis af ekspanderede CB-NK-celler.

• Havde en anden malignitet end den undersøgte sygdom inden for 5 år før modtagelse af udvidet CB-NK-celleterapi.

  • Tilladt er (1) dem med en ubetydelig risiko for metastase eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt) ; eller (2) dem, der gennemgår aktiv overvågning pr. standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stage 0)

• Har en anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Havde behandling med en hvilken som helst immuncheckpoint-blokadeterapi, inklusive antiCTLA-4-, antiPD-1- eller antiPD-L1-terapeutiske antistoffer, inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet før påbegyndelse af denne undersøgelse
• Modtog behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Modtaget behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antiTNF-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller forventer at have behov for systemisk immunsuppressiv medicin under behandlingsforløbet. undersøgelse, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der fik lavdosis immunsuppressiv medicin, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med aktiv immunologisk sygdom, der kræver mere end 10 mg steroider dagligt, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Er gravid eller ammer, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen • Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.