UNE ÉTUDE DE PHASE IB DE L'IMMUNOTHÉRAPIE AVEC DES CELLULES CB-NK EX VIVO PRÉACTIVÉES ET EXPANSÉES EN COMBINAISON AVEC LE CETUXIMAB, CHEZ DES PATIENTS D'UN CANCER COLORECTAL AVEC MALADIE RÉSIDUELLE MINIMALE (MRM)

Critère d'intégration:

• A un cancer colorectal à haut risque de stade II ou de stade III et a terminé le traitement standard, y compris la résection complète de la maladie suivie d'un traitement adjuvant standard et n'a aucun signe de rechute de la maladie par le scanner, mais a un ADNc persistant dans la circulation sanguine ; OU a subi une résection d'un cancer colorectal de stade IV à visée curative, a terminé un traitement adjuvant et/ou néo-adjuvant standard et n'a aucun signe de maladie résiduelle par tomodensitométrie, mais a un ADNc persistant dans le sang.
• A signé le formulaire de consentement éclairé
• A 18 ans
• Est capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• A un statut de performance ECOG de 0-1

• A une fonction hématologique et d'organe cible adéquate définie par les résultats des tests de laboratoire suivants obtenus dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1 500/mm3 sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Nombre de lymphocytes 500/mm3
  • Numération plaquettaire 100 000/mm3 sans transfusion
  • Nombre de globules blancs 2 500/mm3
  • Hémoglobine 9,0 g/dL o Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.

  • Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) et phosphatase alcaline 2,5 limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes :

    • Pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT 5 LSN
    • Pour les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline 5 LSN

  • Bilirubine sérique 1,5 LSN avec l'exception suivante :

    o Pour les patients atteints de la maladie de Gilbert connue : taux de bilirubine sérique 3 LSN

  • Créatinine sérique 1,5 LSN
  • Albumine sérique 2,5 g/dL
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) 1,5 LSN

  • Fonction cardiaque adéquate

    • ECG et échocardiogramme de base (ECHO) dans les limites normales

• Pour les femmes et les hommes en âge de procréer : accord pour utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec de 1 % par an ou rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est préménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus) .
  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, la méthode de barrière, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

• A reçu un traitement pour le cancer étudié dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• A reçu un traitement avec une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• A des antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• A une hypersensibilité connue aux agents biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes du hamster chinois
• A une allergie ou une hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de cellules CB-NK expansées
• A une allergie ou une hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation du cétuximab

• A des antécédents ou une maladie auto-immune active ou une déficience immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, Guillain -Syndrome de Barré, ou sclérose en plaques (voir aussi Annexe 4), avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption doit couvrir 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois
• Avait déjà reçu une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides

• A des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p.

  • Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

• Avait un test VIH positif lors du dépistage

• A une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

  • Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) positif et un test ADN du VHB négatif lors du dépistage, sont éligibles pour l'étude.

• A une infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage

  • Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.

• A une tuberculose active
• A eu une infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave

• A reçu un traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

  • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

• A une maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), un infarctus du myocarde, une arythmie instable, un angor instable ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• A eu une intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou prévoit d'avoir besoin d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• A reçu un traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou prévoit d'avoir besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude, ou jusqu'à 5 mois après la dose prévue de cellules CB-NK expansées.

• Avait une tumeur maligne autre que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant la réception de la thérapie cellulaire CB-NK élargie.

  • Autorisés sont (1) ceux qui présentent un risque négligeable de métastases ou de décès et dont les résultats curatifs sont attendus (tels qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou un carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ; ou (2) ceux qui font l'objet d'une surveillance active selon la norme de gestion des soins (par exemple, leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0)

• A une autre maladie, un dysfonctionnement métabolique, un résultat d'examen physique ou un résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• A reçu un traitement avec une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques antiCTLA-4, antiPD-1 ou antiPD-L1, dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament avant le début de cette étude
• A reçu un traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

• A reçu un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes, du cyclophosphamide, de l'azathioprine, du méthotrexate, de la thalidomide et des agents antiTNF) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou prévoit d'avoir besoin d'un médicament immunosuppresseur systémique au cours de la étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs à faible dose sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints d'une maladie immunologique active nécessitant plus de 10 mg de stéroïdes par jour sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Est enceinte ou allaite, ou a l'intention de devenir enceinte pendant l'étude • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.