EEN FASE IB-ONDERZOEK NAAR IMMUNOTHERAPIE MET EX VIVO VOORGEACTIVEERDE EN UITGEBREIDE CB-NK-CELLEN IN COMBINATIE MET CETUXIMAB, BIJ PATIËNTEN MET COLORECTALE KANKER MET MINIMALE RESIDUELE ZIEKTE (MRD)

Inclusiecriteria:

• Heeft hoog-risico stadium II of stadium III colorectale kanker en heeft de standaardbehandeling voltooid, inclusief volledige resectie van de ziekte gevolgd door standaardzorg adjuvante behandeling en heeft geen bewijs van recidiverende ziekte volgens de CT-scan, maar heeft aanhoudend ctDNA in de bloedbaan OF heeft resectie van colorectale kanker in stadium IV ondergaan met curatieve intentie, heeft standaard adjuvante en/of neo-adjuvante behandeling voltooid en heeft geen bewijs van resterende ziekte volgens de CT-scan, maar heeft aanhoudend ctDNA in de bloedbaan.
• Het formulier voor geïnformeerde toestemming heeft ondertekend
• Is leeftijd 18 jaar
• Kan naar het oordeel van de onderzoeker voldoen aan het onderzoeksprotocol
• Heeft een ECOG-prestatiestatus van 0-1

• Heeft een adequate hematologische en eindorgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1.500/mm3 zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal lymfocyten 500/mm3
  • Aantal bloedplaatjes 100.000/mm3 zonder transfusie
  • Aantal witte bloedcellen 2.500/mm3
  • Hemoglobine 9,0 g/dl o Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.

  • Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT) en alkalische fosfatase 2,5 bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen:

    • Voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT 5 ULN
    • Voor patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase 5 ULN

  • Serumbilirubine 1,5 ULN met de volgende uitzondering:

    o Voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubineniveau 3 ULN

  • Serumcreatinine 1,5 ULN
  • Serumalbumine 2,5 g/dL
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) 1,5 ULN

  • Adequate hartfunctie

    • Baseline ECG en echocardiogram (ECHO) binnen normale grenzen

• Voor vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om een ​​anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van 1% per jaar of onthouding (onthouden van heteroseksuele gemeenschap) tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze premenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). .
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, barrièremethode, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen spiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Kreeg behandeling voor de bestudeerde kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Kreeg een behandeling met een onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergische-, anafylactische- of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Heeft een bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutische middelen geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters
• Heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van de geëxpandeerde CB-NK-celformulering
• Heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van de cetuximab-formulering

• Heeft een actieve of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, het syndroom van Sjögren, Guillain -syndroom van Barré of multiple sclerose (zie ook bijlage 4), met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.

  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Had eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie

• Heeft een voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of tekenen van actieve pneumonitis bij screening van een computertomografiescan van de borstkas

  • Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

• Had een positieve hiv-test bij screening

• Heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) en een negatieve HBV DNA-test bij screening, komen in aanmerking voor het onderzoek.

• Heeft een actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening

  • De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.

• Heeft actieve tuberculose
• Had een ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

• Behandeling gehad met therapeutische orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.

• Heeft significante hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct, onstabiele aritmie, onstabiele angina of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Heeft een grote chirurgische ingreep gehad, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of verwacht een grote chirurgische ingreep nodig te hebben in de loop van de studie
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of verwacht een dergelijk vaccin nodig te hebben in de loop van de studie, of tot 5 maanden na de verwachte dosis geëxpandeerde CB-NK-cellen.

• Had een andere maligniteit dan de onderzochte ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan de ontvangst van uitgebreide CB-NK-celtherapie.

  • Toegestaan ​​zijn (1) die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling) ; of (2) degenen die actieve bewaking ondergaan volgens de standaardbehandeling (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0)

• Heeft een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceren, de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kunnen geven
• Behandeling gehad met een immuuncheckpoint-blokkadetherapie, inclusief antiCTLA-4, antiPD-1 of antiPD-L1 therapeutische antilichamen, binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan de start van deze studie
• Kreeg een behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling gekregen met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antiTNF-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of verwacht systemische immunosuppressieve medicatie nodig te hebben in de loop van de studeren, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een lage dosis immunosuppressieve medicatie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met een actieve immunologische aandoening die dagelijks meer dan 10 mg steroïden nodig hebben, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek • Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.