UNO STUDIO DI FASE IB SULL'IMMUNOTERAPIA CON CELLULE CB-NK EX VIVO PREATTIVATE ED ESPANSE IN COMBINAZIONE CON CETUXIMAB, IN PAZIENTI CON CANCRO COLOR-retto CON MALATTIA RESIDUA MINIMA (MRD)

Criterio di inclusione:

• Ha un carcinoma del colon-retto in stadio II o III ad alto rischio e ha completato il trattamento standard di cura, inclusa la resezione completa della malattia seguita da trattamento adiuvante standard e non ha evidenza di malattia recidivante per la scansione TC ma ha ctDNA persistente in il flusso sanguigno; OPPURE ha resecato il cancro del colon-retto in stadio IV sottoposto a intento curativo, ha completato il trattamento adiuvante e/o neo-adiuvante standard di cura e non ha evidenza di malattia residua per la scansione TC ma ha ctDNA persistente nel flusso sanguigno.
• Ha firmato il modulo di consenso informato
• Ha 18 anni
• È in grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Ha un performance status ECOG di 0-1

• Avere un'adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1.500/mm3 senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta linfocitaria 500/mm3
  • Conta piastrinica 100.000/mm3 senza trasfusione
  • Conta dei globuli bianchi 2.500/mm3
  • Emoglobina 9,0 g/dL o I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio.

  • Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina 2,5 limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:

    • Per i pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT 5 ULN
    • Per i pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: fosfatasi alcalina 5 ULN

  • Bilirubina sierica 1,5 ULN con la seguente eccezione:

    o Per i pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica livello 3 ULN

  • Creatinina sierica 1,5 ULN
  • Albumina sierica 2,5 g/dL
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) 1,5 ULN

  • Funzionalità cardiaca adeguata

    • ECG basale ed ecocardiogramma (ECHO) entro i limiti normali

• Per donne e uomini in età fertile: consenso all'uso di un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento dell'1% all'anno o rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è premenarcale, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero) .
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento dell'1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, metodo di barriera, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• - Ricevuto trattamento per il tumore studiato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• - Ricevuto trattamento con una terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ha una storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione
• Ha una nota ipersensibilità agli agenti biofarmaceutici prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese
• Ha una nota allergia o ipersensibilità a qualsiasi componente della formulazione di cellule CB-NK espanse
• Ha un'allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di cetuximab

• Ha una malattia autoimmune attiva o una storia di deficienza immunitaria, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain -Sindrome di Barré, o sclerosi multipla (vedi anche Appendice 4), con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire il 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Aveva precedentemente un trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi

• Ha una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

• Aveva un test HIV positivo allo screening

• Ha un'infezione da virus dell'epatite B (HBV) attiva (cronica o acuta), definita come positivo al test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening

  • I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb) e un test HBV DNA negativo allo screening, sono eleggibili per lo studio.

• Ha un'infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come positivo al test anticorpale per l'HCV seguito da un test positivo per l'RNA dell'HCV allo screening

  • Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

• Ha la tubercolosi attiva
• Ha avuto un'infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave

• - Ha ricevuto un trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.

• Ha una malattia cardiovascolare significativa, come la malattia cardiaca della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto del miocardio, aritmia instabile, angina instabile o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ha subito una procedura chirurgica maggiore, diversa dalla diagnosi, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o prevede di aver bisogno di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• - Ha ricevuto un trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o prevede di aver bisogno di tale vaccino durante il corso dello studio, o fino a 5 mesi dopo la dose prevista di cellule CB-NK espanse.

• - Aveva un tumore maligno diverso dalla malattia in studio entro 5 anni prima di ricevere la terapia con cellule CB-NK espanse.

  • Sono consentiti (1) quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) ; o (2) soggetti sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfocitica cronica Stadio Rai 0)

• Ha qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può mettere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Ha avuto un trattamento con qualsiasi terapia di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici antiCTLA-4, antiPD-1 o antiPD-L1, entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco prima dell'inizio di questo studio
• - Ricevuto trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Ha ricevuto un trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti antiTNF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o prevede di aver bisogno di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso del studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori a basso dosaggio sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con malattia immunologica attiva che richiedono più di 10 mg di steroidi al giorno sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• È incinta o sta allattando o intende iniziare una gravidanza durante lo studio • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.