STUDIE FÁZE IB IMUNOTERAPIE S PŘEDAKTIVOVANÝMI A EXPANDOVANÝMI CB-NK BUŇKAMI EX VIVO V KOMBINACI S CETUXIMABEM U PACIENTŮ KOLORECKTÁLNÍHO RAKOVINY S MINIMÁLNÍM REZIDUÁLNÍM ONEMOCNĚNÍM (MRD)

Kritéria pro zařazení:

• Má vysoce rizikové kolorektální karcinom stadia II nebo stadia III a dokončil standardní péči, včetně kompletní resekce onemocnění s následnou standardní adjuvantní léčbou, a podle CT vyšetření nemá žádné známky recidivy onemocnění, ale má perzistentní ctDNA v krevní řečiště; OR resekoval kolorektální karcinom stadia IV podstoupený s kurativním záměrem, dokončil standardní péči adjuvantní a/nebo neoadjuvantní léčbu a podle CT vyšetření nemá žádné známky reziduálního onemocnění, ale má perzistentní ctDNA v krevním řečišti.
• Podepsal formulář informovaného souhlasu
• Je věk 18 let
• Podle úsudku zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie
• Má výkonnostní stav ECOG 0-1

• Má adekvátní hematologickou funkci a funkci koncových orgánů definovanou následujícími výsledky laboratorních testů získanými během 28 dnů před zahájením studijní léčby:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1 500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet lymfocytů 500/mm3
  • Počet krevních destiček 100 000/mm3 bez transfuze
  • Počet bílých krvinek 2 500/mm3
  • Hemoglobin 9,0 g/dl o Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.

  • Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT) a alkalická fosfatáza 2,5 horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami:

    • Pro pacienty s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT 5 ULN
    • Pro pacienty s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza 5 ULN

  • Sérový bilirubin 1,5 ULN s následující výjimkou:

    o U pacientů se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru 3 ULN

  • Sérový kreatinin 1,5 ULN
  • Sérový albumin 2,5 g/dl
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) 1,5 ULN

  • Přiměřená srdeční funkce

    • Základní EKG a echokardiogram (ECHO) v normálních mezích

• Pro ženy a muže ve fertilním věku: souhlas s používáním antikoncepční metody s mírou selhání 1 % ročně nebo setrváním v abstinenci (zdržení se heterosexuálního styku) během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby

  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je premenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy). .
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, bariérovou metodu, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Dostali léčbu pro studovanou rakovinu během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Obdrželi léčbu zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Má v anamnéze závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Má známou přecitlivělost na biofarmaceutické látky produkované v buňkách vaječníků čínského křečka
• Má známou alergii nebo přecitlivělost na jakoukoli složku přípravku s expandovanými CB-NK buňkami
• Má známou alergii nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku cetuximab

• Má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain -Barré syndrom nebo roztroušená skleróza (viz také příloha 4), s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.

  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Prodělal předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk nebo pevných orgánů

• Má v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii (např. bronchiolitis obliterans), polékovou pneumonitidu, idiopatickou pneumonitidu nebo prokázanou aktivní pneumonitidu při screeningu hrudní počítačové tomografie

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

• Při screeningu měl pozitivní HIV test

• Má aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) (chronickou nebo akutní), definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

  • Do studie jsou způsobilí pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) a negativním testem HBV DNA při screeningu.

• Má aktivní infekci virem hepatitidy C (HCV), definovanou jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu

  • Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.

• Má aktivní tuberkulózu
• Měl závažnou infekci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžký zápal plic

• podstoupil léčbu terapeutickými perorálními nebo intravenózními (IV) antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

  • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

• Má významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Prodělal(a) větší chirurgický zákrok, jiný než za účelem diagnózy, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo předpokládá potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Obdrželi léčbu živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládali potřebu takové vakcíny v průběhu studie nebo až 5 měsíců po očekávané dávce expandovaných CB-NK buněk.

• Měl jinou malignitu než studované onemocnění během 5 let před přijetím rozšířené CB-NK buněčné terapie.

  • Povoleny jsou (1) ty se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) ; nebo (2) osoby podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0)

• Má jakékoli jiné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby
• Léčbu jakoukoliv terapií blokádou imunitního kontrolního bodu, včetně antiCTLA-4, antiPD-1 nebo antiPD-L1 terapeutických protilátek, během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva před zahájením této studie
• Přijatá léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• podstoupila léčbu systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a antiTNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo očekává potřebu systémové imunosupresivní medikace v průběhu léčby studium, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali nízkou dávku imunosupresivní medikace.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s aktivním imunologickým onemocněním vyžadujícím více než 10 mg steroidů denně.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
• Je těhotná nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět během studie • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.