UM ESTUDO DE FASE IB DE IMUNOTERAPIA COM CÉLULAS CB-NK PRÉ-ATIVADAS E EXPANDIDAS EX VIVO EM COMBINAÇÃO COM CETUXIMAB, EM PACIENTES COM CÂNCER COLORRETAL COM DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA (DRM)

Critério de inclusão:

• Tem câncer colorretal em estágio II ou III de alto risco e completou o tratamento padrão, incluindo ressecção completa da doença seguida de tratamento adjuvante padrão e não tem evidência de doença recidivante pela tomografia computadorizada, mas tem ctDNA persistente em a corrente sanguínea; OU ressecou câncer colorretal estágio IV submetido com intenção curativa, concluiu o tratamento adjuvante e/ou neoadjuvante padrão e não tem evidência de doença residual pela tomografia computadorizada, mas tem ctDNA persistente na corrente sanguínea.
• Assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
• tem 18 anos
• É capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Tem status de desempenho ECOG de 0-1

• Tem função hematológica e de órgãos-alvo adequada definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais obtidos dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1.500/mm3 sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos
  • Contagem de linfócitos 500/mm3
  • Contagem de plaquetas 100.000/mm3 sem transfusão
  • Contagem de glóbulos brancos 2.500/mm3
  • Hemoglobina 9,0 g/dL o Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério.

  • Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT) e fosfatase alcalina 2,5 limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções:

    • Para pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT 5 LSN
    • Para pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina 5 LSN

  • Bilirrubina sérica 1,5 LSN com a seguinte exceção:

    o Para pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica nível 3 LSN

  • Creatinina sérica 1,5 LSN
  • Albumina sérica 2,5 g/dL
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) 1,5 LSN

  • Função cardíaca adequada

    • ECG basal e ecocardiograma (ECO) dentro dos limites normais

• Para mulheres e homens com potencial para engravidar: concordância em usar um método contraceptivo com uma taxa de falha de 1% ao ano ou permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pré-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero) .
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, método de barreira, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

• Recebeu tratamento para o câncer estudado dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Recebeu tratamento com uma terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tem história de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Tem hipersensibilidade conhecida a agentes biofarmacêuticos produzidos em células de ovário de hamster chinês
• Tem alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de células CB-NK expandidas
• Tem alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de cetuximabe

• Tem doença autoimune ativa ou história de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, Guillain -Síndrome de Barré, ou esclerose múltipla (ver também Apêndice 4), com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que fazem uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir 10% da superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Teve células-tronco alogênicas anteriores ou transplante de órgão sólido

• Tem história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada de tórax

  • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

• Teve um teste de HIV positivo na triagem

• Tem infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem

  • Pacientes com uma infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo e teste de DNA de HBV negativo na triagem, são elegíveis para o estudo.

• Tem infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem

  • O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo.

• Tem tuberculose ativa
• Teve uma infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

• Teve tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

• Tem doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio, arritmia instável, angina instável ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• Teve um procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou prevê a necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• Recebeu tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipa a necessidade de tal vacina durante o estudo, ou até 5 meses após a dose prevista de células CB-NK expandidas.

• Teve uma malignidade diferente da doença em estudo dentro de 5 anos antes do recebimento da terapia expandida de células CB-NK.

  • São permitidos (1) aqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ tratado adequadamente do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ; ou (2) aqueles submetidos a vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Estágio 0)

• Tem qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contra-indica o uso de um medicamento experimental, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Teve tratamento com qualquer terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos antiCTLA-4, antiPD-1 ou antiPD-L1, dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento antes do início deste estudo
• Recebeu tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

• Recebeu tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipa a necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o curso do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora em baixa dose são elegíveis para o estudo.
  • Os pacientes com doença imunológica ativa que requerem mais de 10 mg de esteróides diariamente são elegíveis para o estudo.
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Está grávida ou amamentando, ou pretende engravidar durante o estudo • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.