BADANIE FAZY IB IMMUNOTERAPII Z WYKORZYSTANIEM WSTĘPNIE AKTYWOWANYCH I ROZPRĘŻONYCH KOMÓREK CB-NK EX VIVO W POŁĄCZENIU Z CETUXIMABEM U PACJENTÓW NA RAKA JELITA I ODKRYWKI Z MINIMALNĄ CHOROBĄ REZYDUALNĄ (MRD)

Kryteria przyjęcia:

• Ma raka jelita grubego w stadium II lub III wysokiego ryzyka i ukończył standardowe leczenie, w tym całkowitą resekcję choroby, po której następuje standardowe leczenie uzupełniające i nie ma dowodów nawrotu choroby w tomografii komputerowej, ale ma trwałe ctDNA w krwiobieg; LUB przeszedł resekcję raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania z zamiarem wyleczenia, ukończył standardowe leczenie adiuwantowe i/lub neoadiuwantowe i nie ma śladów choroby resztkowej w tomografii komputerowej, ale ma trwałe ctDNA w krwioobiegu.
• Podpisał formularz świadomej zgody
• Ma 18 lat
• Jest w stanie przestrzegać protokołu badania, w ocenie badacza
• Ma stan wydajności ECOG 0-1

• Ma odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową określoną na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1500/mm3 bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba limfocytów 500/mm3
  • Liczba płytek krwi 100 000/mm3 bez transfuzji
  • Liczba białych krwinek 2500/mm3
  • Hemoglobina 9,0 g/dl o Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.

  • Górna granica normy (GGN) transaminazy asparaginianowej (AST), transaminazy alaninowej (ALT) i fosfatazy alkalicznej 2,5 z następującymi wyjątkami:

    • Dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i ALT 5 GGN
    • Dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna 5 GGN

  • Stężenie bilirubiny w surowicy 1,5 GGN z następującym wyjątkiem:

    o Dla pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta: poziom bilirubiny w surowicy 3 GGN

  • Kreatynina w surowicy 1,5 GGN
  • Albumina surowicy 2,5 g/dl
  • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) 1,5 GGN

  • Odpowiednia czynność serca

    • Wyjściowe EKG i echokardiogram (ECHO) w granicach normy

• Dla kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym: zgoda na stosowanie metody antykoncepcji o współczynniku niepowodzenia 1% rocznie lub zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest przed pierwszą miesiączką, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy). .
  • Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, metodę barierową, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał leczenie na badany nowotwór w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Otrzymał leczenie za pomocą terapii eksperymentalnej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Ma historię ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Ma znaną nadwrażliwość na środki biofarmaceutyczne wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego
• Ma znaną alergię lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu ekspandowanych komórek CB-NK
• Ma znaną alergię lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu cetuksymabu

• Ma czynną lub przebytą chorobę autoimmunologiczną lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina -zespół Barré lub stwardnienie rozsiane (patrz także Załącznik 4), z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Miał wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego

• Ma historię idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowego zapalenia oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej

  • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

• Miał pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego

• Ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV, zdefiniowaną jako mająca ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik całkowitego testu na przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) oraz ujemny wynik testu HBV DNA podczas badania przesiewowego.

• Ma aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowaną jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego

  • Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.

• Ma czynną gruźlicę
• miał ciężką infekcję w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizację z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

• Byli leczeni terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi (IV) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

• Ma poważną chorobę sercowo-naczyniową, taką jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego, niestabilna arytmia, niestabilna dusznica bolesna lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewiduje konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Otrzymał leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewiduje potrzebę takiej szczepionki w trakcie badania lub do 5 miesięcy po przewidywanej dawce namnożonych komórek CB-NK.

• Miał nowotwór złośliwy inny niż badana choroba w ciągu 5 lat przed otrzymaniem terapii komórkami CB-NK.

  • Dozwolone są (1) przypadki o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu i oczekiwanym wyniku wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) ; lub (2) osoby poddawane aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfocytowa Rai, stopień 0)

• Czy jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Był leczony jakąkolwiek terapią blokującą immunologiczny punkt kontrolny, w tym terapeutycznymi przeciwciałami antyCTLA-4, antyPD-1 lub antyPD-L1, w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku przed rozpoczęciem tego badania
• Otrzymał leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Otrzymał leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewiduje potrzebę ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego w trakcie badania studia, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne w małej dawce.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z czynną chorobą immunologiczną, wymagający ponad 10 mg steroidów dziennie.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę podczas badania • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.