ESTUDIO DE FASE IB DE INMUNOTERAPIA CON CÉLULAS CB-NK EXPANDIDAS Y PREACTIVADAS EX VIVO EN COMBINACIÓN CON CETUXIMAB, EN PACIENTES DE CÁNCER COLORRECTAL CON ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL (ERM)

Criterios de inclusión:

• Tiene cáncer colorrectal en estadio II o estadio III de alto riesgo y ha completado el tratamiento estándar de atención, incluida la resección completa de la enfermedad seguida de tratamiento adyuvante estándar de atención y no tiene evidencia de enfermedad recidivante según la tomografía computarizada, pero tiene ctDNA persistente en el torrente sanguíneo; O ha resecado cáncer colorrectal en estadio IV con intención curativa, ha completado el tratamiento estándar adyuvante y/o neoadyuvante y no tiene evidencia de enfermedad residual según la tomografía computarizada, pero tiene ctDNA persistente en el torrente sanguíneo.
• Ha firmado el Formulario de Consentimiento Informado
• tiene 18 años
• Es capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
• Tiene un estado de rendimiento ECOG de 0-1

• Tiene una función hematológica y de órganos diana adecuada definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/mm3 sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de linfocitos 500/mm3
  • Recuento de plaquetas 100.000/mm3 sin transfusión
  • Recuento de glóbulos blancos 2.500/mm3
  • Hemoglobina 9,0 g/dL o Los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio.

  • Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y fosfatasa alcalina 2,5 límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones:

    • Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT 5 LSN
    • Para pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina 5 ULN

  • Bilirrubina sérica 1,5 ULN con la siguiente excepción:

    o Para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica 3 ULN

  • Creatinina sérica 1,5 ULN
  • Albúmina sérica 2,5 g/dL
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) 1,5 ULN

  • Función cardíaca adecuada

    • EKG basal y ecocardiograma (ECHO) dentro de los límites normales

• Para mujeres y hombres en edad fértil: acuerdo de usar un método anticonceptivo con una tasa de falla del 1 % por año o permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es premenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero) .
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso del 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el método de barrera, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Recibió tratamiento para el cáncer estudiado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Recibió tratamiento con una terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tiene antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Tiene una hipersensibilidad conocida a los agentes biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino.
• Tiene una alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de células CB-NK expandidas.
• Tiene una alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de cetuximab.

• Tiene una enfermedad autoinmune o una deficiencia inmunológica activa o con antecedentes, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain -Síndrome de Barré, o esclerosis múltiple (ver también Apéndice 4), con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir el 10% de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Tuvo un trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos

• Tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

• Tuvo una prueba de VIH positiva en la selección

• Tiene infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección

  • Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total positiva y una prueba de ADN del VHB negativa en la selección, son elegibles para el estudio.

• Tiene una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección.

  • La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

• Tiene tuberculosis activa
• Tuvo una infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

• Recibió tratamiento con antibióticos orales o intravenosos (IV) terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor), infarto de miocardio, arritmia inestable, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tuvo un procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para el diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o prevé necesitar un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Recibió tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o prevé necesitar dicha vacuna durante el curso del estudio, o hasta 5 meses después de la dosis anticipada de células CB-NK expandidas.

• Tuvo una neoplasia maligna distinta de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la recepción de la terapia celular CB-NK ampliada.

  • Se permiten (1) aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) ; o (2) aquellos que se someten a vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica Rai Etapa 0)

• Tiene cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Recibió tratamiento con cualquier terapia de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos antiCTLA-4, antiPD-1 o antiPD-L1, dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco antes del inicio de este estudio.
• Recibió tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio

• Recibió tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o prevé necesitar medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores en dosis bajas son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con enfermedad inmunológica activa que requieran más de 10 mg de esteroides al día son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Está embarazada o amamantando, o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.