ФАЗА IB ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ С ПРЕДВАРИТЕЛЬНО АКТИВИРОВАННЫМИ EX VIVO И РАСШИРЕННЫМИ КЛЕТКАМИ CB-NK В КОМБИНАЦИИ С ЦЕТУКСИМАБОМ У БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТИЧЕСКИМ РАКОМ С МИНИМАЛЬНОЙ ОСТАТОЧНОЙ БОЛЕЗНЬЮ (MRD)

Критерии включения:

• Имеет высокий риск стадии II или стадии III колоректального рака и завершил стандартное лечение, включая полную резекцию заболевания с последующим стандартным адъювантным лечением, и не имеет признаков рецидива заболевания по данным компьютерной томографии, но имеет персистирующую цДНК в кровоток; В ИЛИ проведена резекция колоректального рака стадии IV с целью излечения, завершено стандартное адъювантное и/или неоадъювантное лечение, и нет признаков остаточного заболевания по данным компьютерной томографии, но имеется персистирующая цДНК в кровотоке.
• Подписал форму информированного согласия
• Возраст 18 лет
• Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Имеет статус производительности ECOG 0-1

• Имеет адекватную гематологическую функцию и функцию органов-мишеней, определяемую следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 28 дней до начала исследуемого лечения:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) 1500/мм3 без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лимфоцитов 500/мм3
  • Количество тромбоцитов 100 000/мм3 без переливания
  • Количество лейкоцитов 2500/мм3
  • Гемоглобин 9,0 г/дл o Пациентам, отвечающим этому критерию, могут быть сделаны переливания крови.

  • Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и щелочная фосфатаза 2,5 верхней границы нормы (ВГН), со следующими исключениями:

    • Для пациентов с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ 5 ВГН
    • Для пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза 5 ВГН

  • Билирубин сыворотки 1,5 ВГН, за следующим исключением:

    o Для пациентов с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке 3 ВГН

  • Креатинин сыворотки 1,5 ВГН
  • Сывороточный альбумин 2,5 г/дл
  • Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 1,5 ВГН

  • Адекватная сердечная функция

    • Исходная ЭКГ и эхокардиограмма (ЭХО) в пределах нормы

• Для женщин и мужчин с детородным потенциалом: согласие на использование метода контрацепции с частотой неудач 1% в год или воздержание (воздержание от гетеросексуальных контактов) в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в пременархе, не достигла постменопаузального состояния (12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки). .
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, барьерный метод, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Получал лечение от исследуемого рака в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Получал лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Имеет в анамнезе тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Имеет известную гиперчувствительность к биофармацевтическим агентам, полученным из клеток яичников китайского хомячка.
• Имеет известную аллергию или гиперчувствительность к любому компоненту препарата расширенных клеток CB-NK.
• Имеет известную аллергию или гиперчувствительность к любому компоненту препарата цетуксимаба.

• Имеет активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. -Синдром Барре или рассеянный склероз (см. также Приложение 4), со следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Имели предшествующую трансплантацию аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов

• Имеет в анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующуюся пневмонию (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит, идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии грудной клетки

  • Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).

• Был положительный тест на ВИЧ при скрининге

• Имеет активную инфекцию вируса гепатита В (HBV) (хроническую или острую), определяемую как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге.

  • Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на общие ядерные антитела к гепатиту В (HBcAb) и отрицательный результат теста на ДНК ВГВ при скрининге, имеют право на участие в исследовании.

• Имеет активную инфекцию вируса гепатита С (ВГС), определяемую как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на РНК ВГС при скрининге.

  • Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

• Имеет активный туберкулез
• Имела тяжелую инфекцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

• Проходил лечение терапевтическими пероральными или внутривенными (в/в) антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

  • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), подходят для участия в исследовании.

• Имеет серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как кардиологическая болезнь Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Перенес серьезное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предполагает необходимость серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
• Получил лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предполагает необходимость такой вакцины в ходе исследования, или до 5 месяцев после ожидаемой дозы размноженных клеток CB-NK.

• Имел злокачественное новообразование, отличное от исследуемого заболевания, в течение 5 лет до получения расширенной CB-NK-клеточной терапии.

  • Разрешены (1) пациенты с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ, леченная хирургическим путем с целью излечения) ; или (2) те, кто находится под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai, стадия 0)

• Имеет ли какое-либо другое заболевание, метаболическую дисфункцию, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Получал лечение любой терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, антиPD-1 или антиPD-L1, в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата до начала этого исследования.
• Получал лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Получал лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или предполагает необходимость системных иммунодепрессантов в течение курса лечения. обучения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, которые получали низкие дозы иммунодепрессантов, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с активным иммунологическим заболеванием, которым требуется более 10 мг стероидов в день, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.