严重哮喘中的小气道疾病 (SAD) 作为美泊利单抗的新终点和独特靶点（SASAM 研究） (SASAM)

基本原理 虽然大多数哮喘患者可以用目前可用的药物进行有效治疗，但仍有相当一部分哮喘患者病情严重，造成相当大比例的资源支出。 严重哮喘现在被广泛认为是一种异质性综合征，由多种表型组成，这些表型由特定的生物标志物识别并由定制的生物疗法作为靶向。 然而，关于管理这些患者的最佳方法，或关于疾病背后的病理生理机制，仍有许多不清楚的地方。

小气道 (SA) 定义为内径 <2 mm 的气道。 在受哮喘影响的患者中，据报道，SA 是气流阻力的主要部位。 由于上皮、粘膜下层和肌肉区域的慢性炎症，哮喘患者的外周气道增厚。 有人提出，外壁比内壁更容易发炎，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的数量更多，这与白细胞介素 4 (IL-4)、IL-5 和嗜酸细胞趋化因子的 mRNA 表达增加有关。 此外，有充分证据表明，SA 炎症和功能障碍对哮喘的临床影响有显着影响，并且 50-60% 的哮喘患者在所有疾病严重程度中都涉及 SA。 一个重要的问题是哮喘中的 SA 疾病是否在不同的哮喘表型之间存在差异，以及它是否发生在所有患者中。 聚类分析最近已被用于识别特定的哮喘表型，但尚未研究 SA 功能的标志物。 然而，越来越多的证据支持 SA 功能障碍和炎症可能导致不同哮喘表型的概念。 最近的研究结果表明 SA 在严重哮喘中受到显着影响，并且它们的参与与较差的疾病结果相关。 据报道，患有哮喘和每年频繁加重病史的患者有明显的 SA 参与。此外，外周气道不仅对哮喘控制水平有显着贡献，而且对患者的生活质量和症状感知也有显着贡献。 最后，在患有致命性哮喘的受试者中可检测到更多增厚的 SA 和更多数量的嗜酸性粒细胞。

SA 的评估是一个巨大的挑战，需要合格的专业知识和复杂的技术，包括身体体积描记术、单次和多次呼吸氮气冲洗、脉冲振荡法 (IOS)、多流呼出的 NO 分数、痰诱导和高分辨率胸部 CT (HRCT)。 这些程序可以提供有关通风异质性和空气滞留程度/范围的功能信息，也可以促进对炎症和重塑过程的理解。 这些措施通常不是哮喘患者评估的一部分，也不是严重哮喘推荐药物效果监测的一部分。

Mepolizumab 代表了一种治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘的创新武器。 在大多数这些患者中，该药物可控制炎症、改善肺功能、改善临床症状、减少恶化并具有显着的类固醇节省作用。 然而，仍然有很大比例的无反应者，并且在此类亚群中缺乏经过验证的预测性生物标志物。 关于这一点，关于美泊利单抗对 SA 的影响的研究结果非常有限。 据我们所知，在文献中唯一可用的解决该主题的论文是 Farah 及其同事的研究。 作者发现 SA 功能的早期改善与更好的哮喘控制相关，并且代表了对治疗反应的重要贡献。 然而，该研究是在有限的患者队列中进行的，仅通过多次呼吸氮气冲洗来评估 SA，并未考虑 SA 疾病与外周/痰嗜酸性粒细胞水平之间的关系。 此外，最近在 Hopitaux de Paris 发起了一项研究，以评估美泊利单抗治疗期间的气道重塑（REMOMEPO，NCT03797404）。

更好地定义严重哮喘表型和内型，以及识别新的疾病靶标和生物标志物以预测治疗反应和监测生物药物的疗效和安全性，将有利于精准医学方法转化为改善疾病管理和减少医疗费用和社会负担。 这被认为是一个关键的未满足需求，国际指南、呼吸科学学会、医疗保健系统和监管委员会强烈建议在该领域进行进一步研究。