Små luftvägssjukdomar (SAD) vid svår astma som ett nytt slutpunkt och distinkt mål för Mepolizumab (SASAM-studie) (SASAM)

Bakgrund Även om majoriteten av astmapatienter effektivt kan behandlas med för närvarande tillgängliga mediciner, är en betydande delmängd fortfarande allvarlig, vilket orsakar en betydande del av resursutgifterna. Svår astma är nu allmänt accepterad att vara ett heterogent syndrom som består av flera fenotyper som identifieras av specifika biomarkörer och riktas mot skräddarsydda biologiska terapier. Mycket är dock fortfarande oklart angående de bästa metoderna för att hantera dessa patienter, eller angående de patofysiologiska mekanismerna bakom sjukdomen.

Små luftvägar (SA) definieras som de luftvägar med en innerdiameter <2 mm. Hos patienter som drabbats av astma har det rapporterats att SA är den dominerande platsen för luftflödesmotstånd. Perifera luftvägar förtjockas vid astma på grund av kronisk inflammation i epitel-, submucosa- och muskelområdet. Det har föreslagits att den yttre väggen är mer inflammerad än den inre väggen, med ett högre antal lymfocyter, eosinofiler och neutrofiler associerade med ett ökat mRNA-uttryck av interleukin-4 (IL-4), IL-5 och eotaxin. Dessutom är det väldokumenterat att SA-inflammation och dysfunktion bidrar väsentligt till den kliniska effekten av astma och att 50-60 % av astmatiker har en SA-inblandning i alla sjukdomars svårighetsgrad. En viktig fråga är om SA-sjukdom vid astma varierar mellan olika astmafenotyper och om den förekommer hos alla patienter. Klusteranalyser har nyligen använts för att identifiera specifika astmafenotyper, men markörer för SA-funktion har inte undersökts. Emellertid ackumuleras bevis för att stödja konceptet att SA-dysfunktion och inflammation kan bidra till distinkta astmafenotyper. Nyligen genomförda fynd tyder på att SA är signifikant påverkade vid svår astma och att deras inblandning är associerad med sämre sjukdomsutfall. Det har rapporterats att patienter med astma och en historia av frekventa exacerbationer per år hade en betydande SA-inblandning. Vidare bidrar perifera luftvägar signifikant inte bara till nivån av astmakontroll, utan också till patienternas livskvalitet och uppfattning om symtom. Äntligen kan mer förtjockad SA och högre antal eosinofiler detekteras hos patienter med dödlig astma.

Bedömningen av SA representerar en stor utmaning och kräver kvalificerad expertis och sofistikerade tekniker inklusive kroppspletysmografi, kväveutspolning med ett och flera andetag, impulsoscillometri (IOS), fraktion utandad NO vid multiflöde, sputuminduktion och högupplöst CT (HRCT). Sådana procedurer kan antingen ge funktionell information om graden/omfattningen av ventilationsheterogenitet och luftinfångning eller underlätta förståelsen av de inflammatoriska och ombyggnadsprocesserna. Dessa åtgärder ingår vanligtvis inte i utvärderingen av astmatiska patienter och i övervakningen av effekterna av läkemedel som rekommenderas för svår astma.

Mepolizumab representerar ett innovativt vapen för behandling av svår eosinofil astma. Hos de flesta av dessa patienter kontrollerar läkemedlet inflammation, förbättrar lungfunktionen, lindrar kliniska symtom, minskar exacerbationer och har en markant steroidsparande effekt. Det finns dock fortfarande en betydande andel icke-svarare och en brist på validerade prediktiva biomarkörer i en sådan subpopulation. När det gäller detta finns mycket begränsade resultat tillgängliga om effekten av mepolizumab på SA. Så vitt vi vet är det enda papper som finns tillgängligt i litteraturen, som tar upp ämnet, studiet av Farah och medarbetare. Författarna fann att en tidig förbättring av SA-funktionen var associerad med bättre astmakontroll och representerade en betydande bidragande orsak till det terapeutiska svaret. Studien genomfördes dock i en begränsad kohort av patienter, och bedömde SA endast genom utspolning av kväve i flera andetag och tog inte hänsyn till sambandet mellan SA-sjukdom och nivåer av perifera/sputum eosinofiler. Dessutom inleddes nyligen en studie vid Hopitaux de Paris för att utvärdera ombyggnad av luftvägarna under behandling med mepolizumab (REMOMEPO, NCT03797404).

En bättre definition av fenotyper och endotyper av svår astma, såväl som identifiering av nya sjukdomsmål och biomarkörer för att förutsäga behandlingssvar och övervaka biologiska läkemedels effektivitet och säkerhet över tid, skulle gynna en precisionsmedicinsk metod som omvandlas till både förbättrad sjukdomshantering och minskad sjukvårdskostnader och sociala bördor. Detta anses vara ett avgörande ouppfyllt behov och ytterligare forskning inom området rekommenderas starkt av internationella riktlinjer, andningsvetenskapliga sällskap, sjukvårdssystem och tillsynsnämnder.