Small Airways Disease (SAD) bei schwerem Asthma als neuer Endpunkt und eindeutiges Ziel für Mepolizumab (SASAM-Studie) (SASAM)

Begründung Obwohl die Mehrheit der Asthmapatienten mit derzeit verfügbaren Medikamenten wirksam behandelt werden kann, bleibt eine beträchtliche Untergruppe schwer, was einen beträchtlichen Teil des Ressourcenaufwands verursacht. Schweres Asthma ist heute weithin als heterogenes Syndrom anerkannt, das aus mehreren Phänotypen besteht, die durch spezifische Biomarker identifiziert und durch maßgeschneiderte biologische Therapien angegriffen werden. Vieles bleibt jedoch unklar bezüglich der besten Ansätze zur Behandlung dieser Patienten oder bezüglich der pathophysiologischen Mechanismen, die der Krankheit zugrunde liegen.

Als kleine Atemwege (SA) werden Atemwege mit einem Innendurchmesser < 2 mm bezeichnet. Bei Patienten mit Asthma wurde berichtet, dass SA die vorherrschende Stelle des Luftstromwiderstands ist. Periphere Atemwege sind bei Asthma aufgrund einer chronischen Entzündung im Epithel-, Submukosa- und Muskelbereich verdickt. Es wurde vermutet, dass die Außenwand stärker entzündet ist als die Innenwand, wobei eine höhere Anzahl von Lymphozyten, Eosinophilen und Neutrophilen mit einer erhöhten mRNA-Expression von Interleukin-4 (IL-4), IL-5 und Eotaxin verbunden ist. Darüber hinaus ist gut dokumentiert, dass SA-Entzündungen und -Dysfunktion signifikant zu den klinischen Auswirkungen von Asthma beitragen und dass 50–60 % der Asthmatiker eine SA-Beteiligung in allen Schweregraden der Erkrankung haben. Eine wichtige Frage ist, ob die SA-Erkrankung bei Asthma bei verschiedenen Asthma-Phänotypen unterschiedlich ist und ob sie bei allen Patienten auftritt. Cluster-Analysen wurden kürzlich verwendet, um spezifische Asthma-Phänotypen zu identifizieren, aber Marker der SA-Funktion wurden nicht untersucht. Es häufen sich jedoch Beweise, die das Konzept stützen, dass SA-Dysfunktion und Entzündung zu unterschiedlichen Asthma-Phänotypen beitragen können. Jüngste Ergebnisse weisen darauf hin, dass SA bei schwerem Asthma signifikant betroffen sind und dass ihre Beteiligung mit schlechteren Krankheitsverläufen einhergeht. Es wurde berichtet, dass Patienten mit Asthma und einer Vorgeschichte von häufigen Exazerbationen pro Jahr eine signifikante SA-Beteiligung aufwiesen. Darüber hinaus tragen die peripheren Atemwege signifikant nicht nur zum Grad der Asthmakontrolle, sondern auch zur Lebensqualität der Patienten und zur Wahrnehmung der Symptome bei. Endlich sind mehr verdickte SA und eine höhere Anzahl von Eosinophilen bei Patienten mit tödlichem Asthma nachweisbar.

Die Beurteilung von SA stellt eine große Herausforderung dar und erfordert qualifiziertes Fachwissen und ausgefeilte Techniken, einschließlich Body-Plethysmographie, Stickstoffauswaschung mit einem und mehreren Atemzügen, Impulsoszillometrie (IOS), fraktioniertes ausgeatmetes NO bei Multiflow, Sputuminduktion und hochauflösende Thorax-CT (HRCT). Solche Verfahren können entweder funktionelle Informationen über den Grad/das Ausmaß der Belüftungsheterogenität und des Lufteinschlusses liefern oder das Verständnis der Entzündungs- und Umbauprozesse erleichtern. Diese Maßnahmen sind in der Regel nicht Bestandteil der Beurteilung von Asthmapatienten und der Überwachung der Wirkung von Arzneimitteln, die bei schwerem Asthma empfohlen werden.

Mepolizumab ist eine innovative Waffe zur Behandlung von schwerem eosinophilem Asthma. Bei den meisten dieser Patienten kontrolliert das Medikament Entzündungen, verbessert die Lungenfunktion, lindert klinische Symptome, reduziert Exazerbationen und hat eine ausgeprägte steroidsparende Wirkung. Allerdings gibt es in dieser Subpopulation immer noch einen erheblichen Anteil an Non-Respondern und einen Mangel an validierten prädiktiven Biomarkern. Diesbezüglich liegen nur sehr begrenzte Erkenntnisse zur Wirkung von Mepolizumab auf SA vor. Nach unserem besten Wissen ist die einzige in der Literatur verfügbare Arbeit, die sich mit diesem Thema befasst, die Studie von Farah und Mitarbeitern. Die Autoren fanden heraus, dass eine frühe Verbesserung der SA-Funktion mit einer besseren Asthmakontrolle verbunden war und einen signifikanten Beitrag zum therapeutischen Ansprechen darstellte. Die Studie wurde jedoch an einer begrenzten Patientenkohorte durchgeführt, wobei die SA nur durch Stickstoffauswaschung bei mehreren Atemzügen bewertet wurde und die Beziehung zwischen der SA-Erkrankung und den Spiegeln peripherer Eosinophile/Sputum nicht berücksichtigt wurde. Außerdem wurde kürzlich am Hopitaux de Paris eine Studie initiiert, um die Umgestaltung der Atemwege während der Behandlung mit Mepolizumab zu bewerten (REMOMEPO, NCT03797404).

Eine bessere Definition schwerer Asthma-Phänotypen und -Endotypen sowie die Identifizierung neuartiger Krankheitsziele und Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung und zur Überwachung der Wirksamkeit und Sicherheit biologischer Arzneimittel im Laufe der Zeit würden einen Ansatz der Präzisionsmedizin begünstigen, der sowohl zu einem verbesserten als auch zu einem reduzierten Krankheitsmanagement führen würde Gesundheitskosten und soziale Belastungen. Dies wird als ein entscheidender ungedeckter Bedarf angesehen, und weitere Forschung auf diesem Gebiet wird von internationalen Richtlinien, Atemwegsforschungsgesellschaften, Gesundheitssystemen und Aufsichtsbehörden nachdrücklich empfohlen.