Små luftvejssygdomme (SAD) i svær astma som et nyt endepunkt og tydeligt mål for Mepolizumab (SASAM-undersøgelse) (SASAM)

Begrundelse Selvom størstedelen af ​​astmapatienter effektivt kan behandles med aktuelt tilgængelig medicin, er en betydelig undergruppe stadig alvorlig, hvilket forårsager en betydelig del af ressourceforbruget. Svær astma er nu almindeligt accepteret som et heterogent syndrom bestående af flere fænotyper identificeret af specifikke biomarkører og målrettet af skræddersyede biologiske terapier. Meget er dog stadig uklart med hensyn til de bedste metoder til at håndtere disse patienter, eller om de patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for sygdommen.

Små luftveje (SA) er defineret som de luftveje med en indre diameter <2 mm. Hos patienter ramt af astma er det blevet rapporteret, at SA er det dominerende sted for luftstrømsmodstand. Perifere luftveje fortykkes ved astma på grund af kronisk inflammation i epitel-, submucosa- og muskelområdet. Det er blevet foreslået, at den ydre væg er mere betændt end den indre væg, med et højere antal lymfocytter, eosinofiler og neutrofiler forbundet med en øget mRNA-ekspression af interleukin-4 (IL-4), IL-5 og eotaxin. Desuden er det veldokumenteret, at SA-betændelse og dysfunktion bidrager væsentligt til den kliniske effekt af astma, og at 50-60% af astmatikere har en SA-involvering på tværs af alle sygdoms sværhedsgrader. Et vigtigt spørgsmål er, om SA-sygdom ved astma er variabel blandt forskellige astmafænotyper, og om den forekommer hos alle patienter. Klyngeanalyser er for nylig blevet brugt til at identificere specifikke astmafænotyper, men markører for SA-funktion er ikke blevet undersøgt. Der ophobes dog beviser for at understøtte konceptet om, at SA-dysfunktion og inflammation kan bidrage til forskellige astmafænotyper. Nylige resultater indikerer, at SA er signifikant påvirket ved svær astma, og at deres involvering er forbundet med værre sygdomsudfald. Det er blevet rapporteret, at patienter med astma og en historie med hyppige eksacerbationer om året havde en signifikant SA-involvering. Ydermere bidrager perifere luftveje væsentligt ikke kun til niveauet af astmakontrol, men også til patienternes livskvalitet og opfattelse af symptomer. Endelig kan mere fortykket SA og højere antal eosinofiler påvises hos personer med dødelig astma.

Vurderingen af ​​SA repræsenterer en stor udfordring og kræver kvalificeret ekspertise og sofistikerede teknikker, herunder kropsplethysmografi, enkelt- og multiple vejrtrækningsnitrogenudvaskning, impulsoscillometri (IOS), fraktion udåndet NO ved multiflow, sputuminduktion og højopløsnings CT (HRCT). Sådanne procedurer kan enten give funktionel information om graden/udstrækningen af ​​ventilationsheterogenitet og luftindfangning eller lette forståelsen af ​​de inflammatoriske og ombygningsprocesser. Disse mål er normalt ikke en del af evalueringen af ​​astmatiske patienter og i overvågningen af ​​virkningerne af lægemidler, der anbefales til svær astma.

Mepolizumab repræsenterer et innovativt våben til behandling af svær eosinofil astma. Hos de fleste af disse patienter kontrollerer lægemidlet inflammation, forbedrer lungefunktionen, lindrer kliniske symptomer, reducerer eksacerbationer og har en markant steroidbesparende effekt. Der er dog stadig en betydelig andel af ikke-respondere og mangel på validerede prædiktive biomarkører i en sådan subpopulation. Med hensyn til dette er der meget begrænsede resultater tilgængelige om virkningen af ​​mepolizumab på SA. Så vidt vi ved, er det eneste tilgængelige papir i litteraturen, der behandler emnet, studiet af Farah og kolleger. Forfatterne fandt, at en tidlig forbedring af SA-funktionen var forbundet med bedre astmakontrol og repræsenterede en væsentlig bidragyder til den terapeutiske respons. Undersøgelsen blev imidlertid udført i en begrænset kohorte af patienter, hvor man kun vurderede SA gennem udvaskning af nitrogen i flere vejrtrækninger og ikke tog hensyn til forholdet mellem SA-sygdom og niveauer af perifere/sputum eosinofiler. Der blev også for nylig iværksat et studie på Hopitaux de Paris for at evaluere luftvejsremodellering under mepolizumab-behandling (REMOMEPO, NCT03797404).

En bedre definition af fænotyper og endotyper af svær astma samt identifikation af nye sygdomsmål og biomarkører til at forudsige behandlingsrespons og overvåge effektiviteten og sikkerheden af ​​biologiske lægemidler over tid, ville begunstige en præcisionsmedicinsk tilgang, der kan omsætte både forbedret sygdomshåndtering og reduceret sundhedsudgifter og sociale byrder. Dette betragtes som et afgørende udækket behov, og yderligere forskning på området anbefales kraftigt af internationale retningslinjer, respiratoriske videnskabelige selskaber, sundhedssystemer og reguleringsråd.