Malattia delle piccole vie aeree (SAD) nell'asma grave come nuovo endpoint e bersaglio distinto per mepolizumab (studio SASAM) (SASAM)

Motivazione Sebbene la maggior parte dei pazienti con asma possa essere trattata efficacemente con i farmaci attualmente disponibili, un sottogruppo sostanziale rimane grave, causando una parte considerevole del dispendio di risorse. L'asma grave è ora ampiamente accettato come una sindrome eterogenea costituita da più fenotipi identificati da specifici biomarcatori e presi di mira da terapie biologiche su misura. Tuttavia, molto rimane poco chiaro sui migliori approcci per gestire questi pazienti o sui meccanismi fisiopatologici alla base della malattia.

Le piccole vie aeree (SA) sono definite come quelle vie aeree con un diametro interno <2 mm. Nei pazienti affetti da asma, è stato riportato che gli SA sono il sito predominante di resistenza al flusso aereo. Le vie aeree periferiche sono ispessite nell'asma a causa dell'infiammazione cronica nell'epitelio, nella sottomucosa e nell'area muscolare. È stato suggerito che la parete esterna sia più infiammata di quella interna, con un numero maggiore di linfociti, eosinofili e neutrofili associati a un'aumentata espressione di mRNA di interleuchina-4 (IL-4), IL-5 ed eotassina. Inoltre, è ben documentato che l'infiammazione e la disfunzione dell'AS contribuiscono in modo significativo all'impatto clinico dell'asma e che il 50-60% degli asmatici ha un coinvolgimento dell'AS in tutte le gravità della malattia. Una questione importante è se la malattia SA nell'asma sia variabile tra fenotipi di asma distinti e se si verifichi in tutti i pazienti. Le analisi a grappolo sono state recentemente utilizzate per identificare specifici fenotipi di asma, ma i marcatori della funzione SA non sono stati studiati. Tuttavia, si stanno accumulando prove a sostegno del concetto che la disfunzione e l'infiammazione SA possono contribuire a distinti fenotipi di asma. Recenti scoperte indicano che le SA sono significativamente colpite nell'asma grave e che il loro coinvolgimento è associato a esiti peggiori della malattia. È stato riportato che i pazienti con asma e una storia di frequenti riacutizzazioni all'anno avevano un significativo coinvolgimento SA. Inoltre, le vie aeree periferiche contribuiscono in modo significativo non solo al livello di controllo dell'asma, ma anche alla qualità della vita dei pazienti e alla percezione dei sintomi. Finalmente SA più ispessite e numeri più elevati di eosinofili sono rilevabili in soggetti con asma fatale.

La valutazione dell'AS rappresenta una grande sfida e richiede competenze qualificate e tecniche sofisticate tra cui la pletismografia corporea, il lavaggio dell'azoto in respiro singolo e multiplo, l'oscillometria a impulsi (IOS), la frazione espirata di NO al flusso multiplo, l'induzione dell'espettorato e la TC del torace ad alta risoluzione (HRCT). Tali procedure possono fornire informazioni funzionali sul grado/estensione dell'eterogeneità della ventilazione e dell'intrappolamento dell'aria o facilitare la comprensione dei processi infiammatori e di rimodellamento. Queste misure di solito non fanno parte della valutazione dei pazienti asmatici e del monitoraggio degli effetti dei farmaci raccomandati per l'asma grave.

Mepolizumab rappresenta un'arma innovativa per il trattamento dell'asma eosinofilo grave. Nella maggior parte di questi pazienti il ​​farmaco controlla l'infiammazione, migliora la funzione polmonare, migliora i sintomi clinici, riduce le riacutizzazioni e ha un marcato effetto di risparmio di steroidi. Tuttavia, c'è ancora una percentuale significativa di non-responder e una mancanza di biomarcatori predittivi convalidati in tale sottopopolazione. A questo proposito, sono disponibili risultati molto limitati sull'effetto del mepolizumab sulla SA. Al meglio delle nostre conoscenze, l'unico documento disponibile in letteratura, che affronta l'argomento, è lo studio di Farah e collaboratori. Gli autori hanno scoperto che un miglioramento precoce della funzione SA era associato a un migliore controllo dell'asma e rappresentava un contributo significativo alla risposta terapeutica. Tuttavia, lo studio è stato condotto su una coorte limitata di pazienti, valutando l'AS solo attraverso il washout multi respiro dell'azoto e non considerando la relazione tra malattia dell'AS e livelli di eosinofili periferici/espettorati. Inoltre, è stato recentemente avviato uno studio presso l'Hopitaux de Paris per valutare il rimodellamento delle vie aeree durante il trattamento con mepolizumab (REMOMEPO, NCT03797404).

Una migliore definizione dei fenotipi e degli endotipi dell'asma grave, nonché l'identificazione di nuovi bersagli di malattia e biomarcatori per prevedere la risposta al trattamento e monitorare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci biologici nel tempo, favorirebbero un approccio di medicina di precisione che si tradurrebbe sia in una migliore gestione della malattia che in una riduzione costi sanitari e oneri sociali. Questo è considerato un bisogno cruciale insoddisfatto e ulteriori ricerche nel campo sono fortemente raccomandate dalle linee guida internazionali, dalle società scientifiche respiratorie, dai sistemi sanitari e dai comitati normativi.