Doença das Pequenas Vias Aéreas (SAD) na Asma Grave como Novo Ponto Final e Alvo Distinto para Mepolizumabe (Estudo SASAM) (SASAM)

Justificativa Embora a maioria dos pacientes com asma possa ser efetivamente tratada com os medicamentos atualmente disponíveis, um subconjunto substancial permanece grave, causando uma proporção considerável de gastos de recursos. A asma grave é agora amplamente aceita como uma síndrome heterogênea que consiste em múltiplos fenótipos identificados por biomarcadores específicos e direcionados por terapias biológicas personalizadas. No entanto, muito ainda não está claro sobre as melhores abordagens para lidar com esses pacientes ou sobre os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à doença.

Pequenas vias aéreas (AS) são definidas como aquelas com diâmetro interno < 2 mm. Em pacientes afetados pela asma, foi relatado que SA é o local predominante de resistência ao fluxo de ar. As vias aéreas periféricas são espessadas na asma devido à inflamação crônica no epitélio, submucosa e área muscular. Sugere-se que a parede externa esteja mais inflamada do que a interna, com maior número de linfócitos, eosinófilos e neutrófilos associados a uma maior expressão de mRNA de interleucina-4 (IL-4), IL-5 e eotaxina. Além disso, está bem documentado que a inflamação e disfunção SA contribui significativamente para o impacto clínico da asma e que 50-60% dos asmáticos têm um envolvimento AS em todas as gravidades da doença. Uma questão importante é se a doença SA na asma é variável entre os diferentes fenótipos de asma e se ocorre em todos os pacientes. Análises de agrupamento foram usadas recentemente para identificar fenótipos específicos de asma, mas marcadores da função SA não foram investigados. No entanto, as evidências estão se acumulando para apoiar o conceito de que a disfunção e a inflamação do SA podem contribuir para fenótipos distintos de asma. Achados recentes indicam que os SA são significativamente afetados na asma grave e que seu envolvimento está associado a piores desfechos da doença. Foi relatado que pacientes com asma e história de exacerbações frequentes por ano tiveram um envolvimento significativo da SA. Além disso, as vias aéreas periféricas contribuem significativamente não apenas para o nível de controle da asma, mas também para a qualidade de vida e percepção dos sintomas dos pacientes. Finalmente SA mais espessa e números mais elevados de eosinófilos são detectáveis ​​em indivíduos com asma fatal.

A avaliação da SA representa um grande desafio e requer conhecimento qualificado e técnicas sofisticadas, incluindo pletismografia corporal, lavagem de nitrogênio em respiração única e múltipla, oscilometria de impulso (IOS), fração exalada de NO em multifluxo, indução de escarro e TC de tórax de alta resolução (TCAR). Tais procedimentos podem fornecer informações funcionais sobre o grau/extensão da heterogeneidade da ventilação e aprisionamento de ar ou facilitar a compreensão dos processos inflamatórios e de remodelação. Essas medidas geralmente não fazem parte da avaliação de pacientes asmáticos e no monitoramento dos efeitos de medicamentos recomendados para asma grave.

O mepolizumab representa uma arma inovadora para o tratamento da asma eosinofílica grave. Na maioria desses pacientes, o fármaco controla a inflamação, melhora a função pulmonar, melhora os sintomas clínicos, reduz as exacerbações e tem um marcado efeito poupador de esteroides. No entanto, ainda há uma proporção significativa de não respondedores e falta de biomarcadores preditivos validados nessa subpopulação. Com relação a isso, existem descobertas muito limitadas sobre o efeito do mepolizumabe na SA. No melhor de nosso conhecimento, o único artigo disponível na literatura, abordando o tema, é o estudo de Farah e colaboradores. Os autores descobriram que uma melhora precoce na função SA foi associada a um melhor controle da asma e representou um contribuinte significativo para a resposta terapêutica. No entanto, o estudo foi realizado em uma coorte limitada de pacientes, avaliando SA apenas por meio de lavagem com nitrogênio de várias respirações e não considerando a relação entre doença SA e níveis de eosinófilos periféricos/escarro. Além disso, um estudo foi iniciado recentemente no Hopitaux de Paris para avaliar a remodelação das vias aéreas durante o tratamento com mepolizumabe (REMOMEPO, NCT03797404).

Uma melhor definição dos fenótipos e endotipos da asma grave, bem como a identificação de novos alvos da doença e biomarcadores para prever a resposta ao tratamento e monitorar a eficácia e a segurança dos medicamentos biológicos ao longo do tempo, favoreceria uma abordagem de Medicina de Precisão traduzindo-se em melhor gerenciamento da doença e redução custos de saúde e encargos sociais. Isso é considerado uma necessidade crucial não atendida e pesquisas adicionais no campo são fortemente recomendadas por diretrizes internacionais, sociedades científicas respiratórias, sistemas de saúde e conselhos reguladores.