Onemocnění malých dýchacích cest (SAD) u těžkého astmatu jako nový cílový bod a jasný cíl pro mepolizumab (studie SASAM) (SASAM)

Odůvodnění Ačkoli většinu pacientů s astmatem lze účinně léčit pomocí v současnosti dostupných léků, podstatná podskupina pacientů zůstává závažná a způsobuje značnou část výdajů na zdroje. Těžké astma je nyní široce přijímáno jako heterogenní syndrom skládající se z mnoha fenotypů identifikovaných specifickými biomarkery a cílených na míru šitou biologickou terapií. Mnoho však zůstává nejasných ohledně nejlepších přístupů k léčbě těchto pacientů nebo ohledně patofyziologických mechanismů, které jsou základem onemocnění.

Malé dýchací cesty (SA) jsou definovány jako dýchací cesty s vnitřním průměrem < 2 mm. U pacientů postižených astmatem bylo hlášeno, že SA jsou převládajícím místem odporu proudění vzduchu. Periferní dýchací cesty jsou u astmatu ztluštělé v důsledku chronického zánětu v epitelu, submukóze a svalové oblasti. Bylo navrženo, že vnější stěna je více zanícená než vnitřní stěna, s vyšším počtem lymfocytů, eozinofilů a neutrofilů spojených se zvýšenou mRNA expresí interleukinu-4 (IL-4), IL-5 a eotaxinu. Navíc je dobře zdokumentováno, že zánět a dysfunkce SA významně přispívají ke klinickému dopadu astmatu a že 50–60 % astmatiků má postižení SA napříč všemi závažnostmi onemocnění. Důležitou otázkou je, zda se onemocnění SA u astmatu liší mezi různými fenotypy astmatu a zda se vyskytuje u všech pacientů. K identifikaci specifických fenotypů astmatu byly nedávno použity shlukové analýzy, ale markery funkce SA nebyly zkoumány. Nicméně se hromadí důkazy na podporu konceptu, že dysfunkce SA a zánět mohou přispívat k odlišným fenotypům astmatu. Nedávné poznatky ukazují, že SA jsou významně ovlivněny u těžkého astmatu a že jejich postižení je spojeno s horšími výsledky onemocnění. Bylo hlášeno, že pacienti s astmatem a anamnézou častých exacerbací za rok měli významné postižení SA. Kromě toho periferní dýchací cesty významně přispívají nejen k úrovni kontroly astmatu, ale také ke kvalitě života pacientů a vnímání symptomů. Konečně je u pacientů s fatálním astmatem detekovatelné více zesílené SA a vyšší počet eozinofilů.

Stanovení SA představuje velkou výzvu a vyžaduje kvalifikované odborné znalosti a sofistikované techniky včetně tělesné pletysmografie, jednorázového a vícenásobného vyplachování dusíkem, impulzní oscilometrie (IOS), frakce vydechovaného NO při multiflow, indukce sputa a CT hrudníku s vysokým rozlišením (HRCT). Takové postupy mohou buď poskytnout funkční informace o stupni/rozsahu heterogenity ventilace a zachycování vzduchu, nebo usnadnit pochopení zánětlivých a remodelačních procesů. Tato opatření nebývají součástí hodnocení astmatických pacientů a sledování účinků léků doporučovaných pro těžké astma.

Mepolizumab představuje inovativní zbraň v léčbě těžkého eozinofilního astmatu. U většiny těchto pacientů lék kontroluje zánět, zlepšuje funkci plic, zmírňuje klinické příznaky, snižuje exacerbace a má výrazný steroid-šetřící účinek. V takové subpopulaci však stále existuje významný podíl pacientů, kteří nereagují, a nedostatek ověřených prediktivních biomarkerů. V této souvislosti jsou k dispozici velmi omezené poznatky o účinku mepolizumabu na SA. Podle našich nejlepších znalostí je jediným dostupným článkem v literatuře zabývajícím se tímto tématem studie Farah a spolupracovníků. Autoři zjistili, že časné zlepšení funkce SA bylo spojeno s lepší kontrolou astmatu a představovalo významný příspěvek k terapeutické odpovědi. Studie však byla provedena na omezeném souboru pacientů, přičemž SA hodnotila pouze prostřednictvím vymývání dusíkem z více dechů a nezohledňovala vztah mezi SA onemocněním a hladinami periferních eozinofilů/eozinofilů ve sputu. Nedávno byla také zahájena studie v Hopitaux de Paris k hodnocení remodelace dýchacích cest během léčby mepolizumabem (REMOMEPO, NCT03797404).

Lepší definice fenotypů a endotypů těžkého astmatu, stejně jako identifikace nových cílů onemocnění a biomarkerů pro predikci léčebné odpovědi a sledování účinnosti a bezpečnosti biologických léků v průběhu času, by upřednostnily přístup Precision Medicine, který by se promítl jak do lepšího managementu onemocnění, tak do snížení náklady na zdravotní péči a sociální zátěž. To je považováno za zásadní nenaplněnou potřebu a další výzkum v této oblasti důrazně doporučují mezinárodní směrnice, respirační vědecké společnosti, zdravotnické systémy a regulační rady.