La enfermedad de las vías respiratorias pequeñas (SAD) en el asma grave como criterio de valoración novedoso y objetivo distinto para mepolizumab (estudio SASAM) (SASAM)

Justificación Aunque la mayoría de los pacientes con asma pueden tratarse eficazmente con los medicamentos disponibles en la actualidad, un subgrupo importante sigue siendo grave, lo que genera una proporción considerable del gasto de recursos. Ahora se acepta ampliamente que el asma grave es un síndrome heterogéneo que consta de múltiples fenotipos identificados por biomarcadores específicos y dirigidos por terapias biológicas adaptadas. Sin embargo, queda mucho por aclarar sobre los mejores enfoques para tratar a estos pacientes o sobre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad.

Las vías aéreas pequeñas (AS) se definen como aquellas vías aéreas con un diámetro interno <2 mm. En pacientes afectados por asma, se ha informado que las AS son el sitio predominante de resistencia al flujo de aire. Las vías respiratorias periféricas se engrosan en el asma debido a la inflamación crónica del epitelio, la submucosa y la zona muscular. Se ha sugerido que la pared externa está más inflamada que la interna, con un mayor número de linfocitos, eosinófilos y neutrófilos asociado a una mayor expresión de ARNm de interleucina-4 (IL-4), IL-5 y eotaxina. Además, está bien documentado que la inflamación y la disfunción de la SA contribuyen significativamente al impacto clínico del asma y que el 50-60 % de los asmáticos tienen una afectación de la SA en todas las gravedades de la enfermedad. Una pregunta importante es si la enfermedad de SA en el asma es variable entre distintos fenotipos de asma y si ocurre en todos los pacientes. Los análisis de conglomerados se han utilizado recientemente para identificar fenotipos de asma específicos, pero no se han investigado los marcadores de la función SA. Sin embargo, se está acumulando evidencia para respaldar el concepto de que la disfunción e inflamación de SA pueden contribuir a distintos fenotipos de asma. Hallazgos recientes indican que las SA se ven significativamente afectadas en el asma grave y que su participación se asocia con peores resultados de la enfermedad. Se ha informado que los pacientes con asma y antecedentes de exacerbaciones frecuentes por año tenían una afectación significativa de la AS. Además, las vías aéreas periféricas contribuyen significativamente no solo al nivel de control del asma, sino también a la calidad de vida de los pacientes y la percepción de los síntomas. Por fin, en sujetos con asma fatal se detectan más AS espesados ​​y un mayor número de eosinófilos.

La evaluación de SA representa un gran desafío y requiere experiencia calificada y técnicas sofisticadas que incluyen pletismografía corporal, lavado de nitrógeno de respiración única y múltiple, oscilometría de impulso (IOS), fracción exhalada de NO en flujo múltiple, inducción de esputo y TC de tórax de alta resolución (HRCT). Dichos procedimientos pueden proporcionar información funcional sobre el grado/extensión de la heterogeneidad de la ventilación y el atrapamiento de aire o facilitar la comprensión de los procesos inflamatorios y de remodelación. Estas medidas no suelen formar parte de la evaluación de los pacientes asmáticos y del seguimiento de los efectos de los fármacos recomendados para el asma grave.

Mepolizumab representa un arma innovadora para el tratamiento del asma eosinofílica severa. En la mayoría de estos pacientes, el fármaco controla la inflamación, mejora la función pulmonar, mejora los síntomas clínicos, reduce las exacerbaciones y tiene un marcado efecto ahorrador de esteroides. Sin embargo, todavía hay una proporción significativa de no respondedores y una falta de biomarcadores predictivos validados en dicha subpoblación. Con respecto a esto, se dispone de hallazgos muy limitados sobre el efecto de mepolizumab en SA. Hasta donde sabemos, el único artículo disponible en la literatura que aborda el tema es el estudio de Farah y colaboradores. Los autores encontraron que una mejora temprana en la función de SA se asoció con un mejor control del asma y representó un contribuyente significativo a la respuesta terapéutica. Sin embargo, el estudio se llevó a cabo en una cohorte limitada de pacientes, evaluando la SA solo a través del lavado con nitrógeno de varias respiraciones y sin considerar la relación entre la enfermedad de la SA y los niveles de eosinófilos periféricos/en el esputo. Además, recientemente se inició un estudio en el Hopitaux de Paris para evaluar la remodelación de las vías respiratorias durante el tratamiento con mepolizumab (REMOMEPO, NCT03797404).

Una mejor definición de los fenotipos y endotipos de asma grave, así como la identificación de nuevos objetivos y biomarcadores de enfermedades para predecir la respuesta al tratamiento y monitorear la eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos a lo largo del tiempo, favorecería un enfoque de Medicina de Precisión que se traduzca tanto en un mejor manejo de la enfermedad como en una reducción costes sanitarios y cargas sociales. Esto se considera una necesidad insatisfecha crucial y las directrices internacionales, las sociedades científicas respiratorias, los sistemas de atención médica y las juntas reguladoras recomiendan encarecidamente que se realicen más investigaciones en este campo.