Small Airways Disease (SAD) bij ernstig astma als een nieuw eindpunt en duidelijk doel voor mepolizumab (SASAM-onderzoek) (SASAM)

Achtergrond Hoewel de meerderheid van de astmapatiënten effectief kan worden behandeld met de momenteel beschikbare medicijnen, blijft een substantiële subgroep ernstig, waardoor een aanzienlijk deel van de middelen wordt uitgegeven. Ernstig astma wordt nu algemeen aanvaard als een heterogeen syndroom dat bestaat uit meerdere fenotypes die worden geïdentificeerd door specifieke biomarkers en waarop biologische therapieën op maat zijn gericht. Er blijft echter veel onduidelijk over de beste benaderingen om deze patiënten te behandelen, of over de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de ziekte.

Kleine luchtwegen (SA) worden gedefinieerd als die luchtwegen met een inwendige diameter <2 mm. Bij patiënten met astma is gemeld dat SA de belangrijkste plaats is van luchtstroomweerstand. Perifere luchtwegen zijn bij astma verdikt door chronische ontstekingen in het epitheel, de submucosa en het spiergebied. Er is gesuggereerd dat de buitenwand meer ontstoken is dan de binnenwand, met een groter aantal lymfocyten, eosinofielen en neutrofielen geassocieerd met een verhoogde mRNA-expressie van interleukine-4 (IL-4), IL-5 en eotaxine. Bovendien is goed gedocumenteerd dat SA-ontsteking en disfunctie aanzienlijk bijdragen aan de klinische impact van astma en dat 50-60% van de astmapatiënten een SA-aandoening hebben bij alle ziekte-ernsten. Een belangrijke vraag is of SA-ziekte bij astma variabel is tussen verschillende astmafenotypes en of het bij alle patiënten voorkomt. Clusteranalyses zijn onlangs gebruikt om specifieke astma-fenotypes te identificeren, maar markers van de SA-functie zijn niet onderzocht. Er is echter steeds meer bewijs om het concept te ondersteunen dat SA-disfunctie en -ontsteking kunnen bijdragen aan verschillende astma-fenotypes. Recente bevindingen geven aan dat SA aanzienlijk wordt aangetast bij ernstig astma en dat hun betrokkenheid wordt geassocieerd met slechtere ziekteresultaten. Er is gemeld dat patiënten met astma en een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties per jaar een significante SA-betrokkenheid hadden. Bovendien dragen perifere luchtwegen aanzienlijk bij, niet alleen aan het niveau van astmacontrole, maar ook aan de kwaliteit van leven en de perceptie van symptomen van patiënten. Eindelijk zijn meer verdikte SA en hogere aantallen eosinofielen detecteerbaar bij personen met fatale astma.

De beoordeling van SA vormt een grote uitdaging en vereist gekwalificeerde expertise en geavanceerde technieken, waaronder plethysmografie van het lichaam, stikstofuitspoeling met één of meerdere ademhalingen, impulsoscillometrie (IOS), fractie uitgeademd NO bij multiflow, sputuminductie en hoge-resolutie thorax-CT (HRCT). Dergelijke procedures kunnen ofwel functionele informatie verschaffen over de mate/mate van ventilatie-heterogeniteit en luchtinsluiting of het begrip van de ontstekings- en remodelleringsprocessen vergemakkelijken. Deze maatregelen maken gewoonlijk geen deel uit van de evaluatie van astmapatiënten en van het toezicht op de effecten van geneesmiddelen die worden aanbevolen voor ernstige astma.

Mepolizumab is een innovatief wapen voor de behandeling van ernstig eosinofiel astma. Bij de meeste van deze patiënten reguleert het geneesmiddel de ontsteking, verbetert het de longfunctie, verlicht het de klinische symptomen, vermindert het de exacerbaties en heeft het een duidelijk steroïde-sparend effect. Er is echter nog steeds een aanzienlijk deel van de non-responders en een gebrek aan gevalideerde voorspellende biomarkers in een dergelijke subpopulatie. Wat dit betreft, zijn er zeer beperkte bevindingen beschikbaar over het effect van mepolizumab op SA. Voor zover wij weten, is het enige document dat in de literatuur beschikbaar is en dat het onderwerp behandelt, de studie van Farah en collega's. De auteurs ontdekten dat een vroege verbetering van de SA-functie geassocieerd was met een betere astmacontrole en een significante bijdrage leverde aan de therapeutische respons. Het onderzoek werd echter uitgevoerd in een beperkt cohort van patiënten, waarbij SA alleen werd beoordeeld door stikstofspoeling met meerdere ademhalingen, en zonder rekening te houden met de relatie tussen SA-ziekte en niveaus van perifere / sputum-eosinofielen. Ook is onlangs een studie gestart in de Hopitaux de Paris om remodellering van de luchtwegen tijdens behandeling met mepolizumab te evalueren (REMOMEPO, NCT03797404).

Een betere definitie van fenotypes en endotypes van ernstige astma, evenals de identificatie van nieuwe ziektedoelen en biomarkers om de respons op de behandeling te voorspellen en de werkzaamheid en veiligheid van biologische geneesmiddelen in de loop van de tijd te bewaken, zou een Precision Medicine-benadering bevorderen die zich vertaalt in zowel verbeterde ziektebeheersing als verminderde zorgkosten en sociale lasten. Dit wordt beschouwd als een cruciale onvervulde behoefte en verder onderzoek in het veld wordt sterk aanbevolen door internationale richtlijnen, respiratoire wetenschappelijke verenigingen, gezondheidszorgstelsels en regelgevende instanties.